(2) 第III相試験［2］5）
再発寛解型多発性硬化症患者（251例）を対象にグラチラマー酢酸塩として1日1回20mg又はプラセボを最長35ヵ月間皮下投与した二重盲検比較試験の結果、主要評価項目である再発回数の差の点推定値は-0.63回（両側95％信頼区間：-1.03,-0.24）であり有意な差を認めた（p＝0.0019、ANCOVA）。（表4）

表1　T1Gd増強病巣総数の変化率（FASa））

   評価例数  T1Gd増強病巣総数b）  変化率（％）c）
［95％信頼区間］ 
投与前（-8，-4，0週）  17  5.66（1.31）  65.66［33.19，82.35］ 
投与後（28，32，36週）  14  1.94（1.38）   

a）欠測値の補完は行わないこととしていたため、投与後の評価は28、32、36週のデータがない3例を除外して評価されている。
b）評価時期（投与前/投与後）、年齢及び罹病期間を共変量とし、各評価時期での利用可能なスキャン回数を予定されたスキャン回数で除した値の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデルによる点推定値（標準誤差）
c）変化率（％）＝｛1-（投与後の推定値/投与前の推定値）｝×100

表2　T1Gd増強病巣総数の変化率に係る追加解析結果

   評価例数  T1Gd増強病巣
総数c）  T1Gd増強病巣
総数c）  変化率（％）d）
［95％信頼区間］ 
    投与前
（-8，-4，0週）  投与後
（28，32，36週/中止時）   
追加解析［1］a）  14  4.64（1.29）  1.74（1.40）  62.50
［24.03，81.49］ 
追加解析［2］b）  17  6.54（1.33）  6.69（1.77）  -2.31
［-215.18，66.79］ 

a）28週より前に中止した3例を除外した解析
b）28週より前に中止した3例のデータ及び全集団の静脈内ステロイド投与後30日以内に測定されたMRIスキャンデータも含めた全投与症例による解析
c）評価時期（投与前/投与後）、年齢及び罹病期間を共変量とし、各評価時期での利用可能なスキャン回数を予定されたスキャン回数で除した値の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデルによる点推定値（標準誤差）
d）変化率（％）＝｛1-（投与後の推定値/投与前の推定値）｝×100

表3　T1Gd増強病巣総数a）（ITT、LOCF）

   評価例数  二重盲検期における
T1Gd増強病巣数b）  群間差［95％信頼区間］  p値c） 
プラセボ群  120  36.80（2.94）  -10.84［-17.97，-3.71］  0.0032 
本剤群  119  25.96（3.03）     

a）投与群及び医療機関を因子、ベースライン時のT1Gd増強病巣数、ベースライン時のEDSSスコア、治験開始前2年間の再発回数、罹病期間、年齢及び性別を共変量とした共分散分析モデルに基づく。
b）調整済み平均値（標準誤差）
c）p≦0.045226であった場合に統計学的に有意であると判断

表4　投与期間中の再発回数a）（ITT）

   評価例数  再発回数b）  群間差［95％信頼区間］  p値 
プラセボ群  126  1.98（0.14）  -0.63［-1.03，-0.24］  0.0019 
本剤群  125  1.34（0.15）     

a）投与群、医療機関及び投与群と医療機関の交互作用を因子、性別、罹病期間（年）、治験開始前2年間の再発率及びベースラインのEDSSスコアを共変量とした共分散分析モデルに基づく。
b）調整済み平均値（標準誤差）

薬効薬理

グラチラマー酢酸塩（GA）は皮下投与後、末梢のリンパ節内の抗原提示細胞（APC）表面に存在する主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子に結合する。その結果、GAはT細胞受容体における抗原－主要組織適合遺伝子複合体との競合によって多発性硬化症に関する抗原特異的なT細胞の活性化を阻害する。
また、APC表面のMHC分子にGAが結合すると、GA反応性Th2細胞が誘導される。GA反応性Th2細胞は血液脳関門を通過して中枢神経系に集積し、ミエリン塩基性蛋白自己抗原により刺激され抗炎症サイトカインや神経栄養因子を分泌する。
さらに、GA投与は、抗原非特異的な機序によってもAPC機能を修飾するとともに、IL-10及びTGF-βの増加、並びにIL-12及びTNFの産生減少を特徴とする抗炎症性のII型単球の形成を促進する。6）

有効成分に関する理化学的知見

一般名

グラチラマー酢酸塩（Glatiramer Acetate）〔JAN〕

化学的性質

グラチラマー酢酸塩は、L-グルタミン酸、L-アラニン、L-チロシン、L-リシンから構成される平均分子量5,000～9,000のポリペプチド混合物である。L-グルタミン酸、L-アラニン、L-チロシン、L-リシンの各アミノ酸残基のモル比率は、0.129～0.153、0.392～0.462、0.086～0.100及び0.300～0.374である。

構造式

（Glu, Ala, Lys, Tyr）X・yCH3COOH
　　　　（C5H9NO4・C3H7NO2・C6H14N2O2・C9H11NO3）X・yC2H4O2

分子式

ポリ［L-Glu13-15, L-Ala39-46, L-Tyr8.6-10, L-Lys30-37］X・yCH3COOH