7.
イヌを用いた反復投与毒性試験の心電図検査では、回復性のあるPR間隔の延長及びII度の房室ブロックが単発的かつ少数例に認められた。

8.
ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、投与量及び投与期間に依存すると考えられる角膜における異常（半透明化、混濁及び角膜上皮の萎縮等）がみられた。これらのうち、角膜混濁はイヌにおいてのみ認められたものの、回復試験終了時においても正常には回復しなかった。また、ラット角膜創傷モデルにおいて、創傷治癒を遅延させるものの、創傷治癒を完全には妨げないという以下の報告もある6)。［溶媒対照群では創傷誘発後84時間までに完全治癒したのに対し、本薬投与群（40及び80mg/kg/日）では、創傷誘発後108または136時間後に治癒したが、創傷誘発後84時間以降は、溶媒対照群及び本薬投与群において、角膜上皮の損傷面積に統計学的な有意差は認められなかった。］

9.
ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験では、皮膚（痂皮形成等）、腎臓（腎乳頭壊死等）及び卵巣（黄体数減少等）における所見が認められた。これらの所見は、本薬のEGFRチロシンキナーゼ阻害作用に起因した所見と考えられる。

10.
2年間がん原性試験において、ラットの高用量（10mg/kg/日）投与群で有意な肝細胞腺腫（雌雄）と腸間膜リンパ節血管肉腫（雌）の発生増加が認められた。また、マウスの高用量（90mg/kg/日、125mg/kg/日を22週目から減量）投与群（雌）で有意な肝細胞腺腫の発生増加が認められた。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 日本人固形癌患者における本剤225mg注1)単回及び反復経口投与時の血中濃度7)
日本人固形癌患者（n=6）に本剤225mgを単回経口投与したとき、本薬の吸収は緩徐で、最高血漿中濃度到達時間は概ね4時間であり、患者間で変動（3～12時間）がみられた。終末相における消失半減期は約30時間であった。本剤225mgを単回経口投与したときの血漿中未変化体濃度推移及び単回及び反復投与時の薬物動態パラメータは以下の通りである。

図　日本人固形癌患者における本剤225mg経口投与時の血漿中未変化体濃度推移（平均値±標準偏差、n=6、片対数表示）
表　日本人固形癌患者における本剤225mg経口投与時の薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差、n=6）参照

(2) 反復経口投与におけるトラフ濃度
日本人固形癌患者（n=6）に本剤225mg注1)を1日1回14日間反復経口投与したとき、投与後7～10日目で定常状態に達した。投与第3、7、10及び14日目の投与前の血漿中未変化体濃度（トラフ濃度）を以下に示す。反復投与によりAUC0→∞は約2～5倍増加した7)。また、日本人及び欧米人非小細胞肺癌患者を対象とした国際共同臨床試験において日本人及び欧米人非小細胞肺癌患者に本剤250mgを投与したときの定常状態時のトラフ血漿中未変化体濃度は264±5.8（平均値±標準誤差）ng/mLであった8)。

表　日本人固形癌患者における本剤225mg経口投与時のトラフ血漿中未変化体濃度（ng/mL）の推移（平均値±標準偏差、n=6）参照

(3) 日本人及び欧米人患者の薬物動態
第I相臨床試験において日本人7)及び欧米人9)固形癌患者に本剤を50～700mgの用量範囲で単回経口投与したとき、血漿中未変化体濃度推移及び薬物動態パラメータは類似していた。また、日本人及び欧米人非小細胞肺癌患者を対象とした国際共同第II相臨床試験におけるポピュレーションファーマコキネティクス解析の結果、有意な人種差は認められなかった8)。

(4) バイオアベイラビリティー
欧米人固形癌患者（n=17）における絶対バイオアベイラビリティーは59%であった10)。

(5) 食事の影響
欧米人健康志願者（n=25）において、本剤を食後投与したときAUC及びCmaxがそれぞれ37%及び32%増加したが、臨床上特に問題となる変化ではなかった11)。

(6) 肝機能障害の影響（外国人データ）
Child-Pugh分類による軽度、中等度及び重度の肝硬変による肝機能障害患者（非担癌患者）に、本剤250mgを単回経口投与したとき、中等度及び重度の肝機能障害患者では未変化体のAUCの平均は健康被験者の3.1倍を示した12)。

2. 分布
欧米人固形癌患者（n=19）に本薬を静脈内持続投与したときの定常状態における分布容積は1400Lであった10)。ヒトにおける血漿蛋白結合率は約90%であった。また、血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白へ結合する13)。（in vitro）

3. 代謝
ヒト血漿中には、ゲフィチニブのO-脱メチル体、O,N-脱アルキル体、酸化脱フッ素体及びその他5種の代謝物が認められた。血漿中の主代謝物はO-脱メチル体であり、その濃度には大きな個体間変動がみられたが、未変化体と同程度の血漿中濃度を示した。O,N-脱アルキル体及び酸化脱フッ素体の血漿中濃度は未変化体の約3%以下であった。その他の代謝物はほとんど定量できなかった。未変化体からO-脱メチル体への代謝にはCYP2D6が関与し、遺伝学的にCYP2D6活性が欠損した健康被験者（Poor metabolizer, n=15）では血漿中にO-脱メチル体は検出されなかった。また、その他の代謝経路では主にCYP3A4が関与し、ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験においてO-脱メチル体の生成量は僅かであり、CYP3A4阻害剤の共存下でO-脱メチル体を除く代謝物の生成量は明らかに減少した。以上のことから、肝臓が本薬の代謝クリアランスにおいて重要な役割を果たしているものと推察される。

4. 排泄
欧米人固形癌患者（n=19）に本薬を静脈内持続投与したときの血漿クリアランスは約500mL/分であった10)。欧米人健康志願者（n=6）において未変化体及び代謝物の大部分は糞中に排泄され、尿中排泄は投与量の4%未満であった14)。胆管カニューレを施したラットの試験から14C標識ゲフィチニブを経口投与したとき、吸収量の約80%に相当する放射能が胆汁中に排泄されることが示された15)。

薬物動態の表

表　日本人固形癌患者における本剤225mg経口投与時の薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差、n=6）

 　  Cmax
（ng/mL）  Tmax注2)
（hr）  AUC0→∞
（ng?hr