薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与（日本人における成績）1）
日本人の進行固形癌患者3例ずつに本剤10又は20mg/kg注5）を90分（±15分）間点滴静注したときの血清中アテゾリズマブ濃度推移は以下のとおりであった。両用量群の全身クリアランスは同程度の値を示し、分布容積はほぼ血漿容量に相当した。
注5）承認された用法・用量：1200mgを3週間間隔で60分かけて点滴静注

単回投与時の血清中濃度推移（各用量N=3、平均値±標準偏差）

（表1）

(2) 反復投与（日本人における成績）1）
日本人の進行固形癌患者3例ずつに本剤10又は20mg/kg注5）を3週間間隔で90分（±15分、初回投与における忍容性が確認された場合、2回目以降30分（±10分）に短縮可能）間点滴静注したときの血清中アテゾリズマブ濃度推移は以下のとおりであった。蓄積係数の平均値は1.25～3.06であった。
注5）承認された用法・用量：1200mgを3週間間隔で60分かけて点滴静注

反復投与時の血清中濃度推移（各用量N=1～3、平均値±標準偏差）
 
(3) 反復投与（日本人における成績）2）
非小細胞肺癌患者613例（日本人患者56例）を対象に本剤1200mgを3週間間隔で60分（±15分、初回投与における忍容性が確認された場合、2回目以降30分（±10分）に短縮可能）間点滴静注したときの日本人における血清中アテゾリズマブ濃度は以下のとおりであった。
（表2）

薬物動態の表

表1　単回投与時の薬物動態パラメータ（各用量N=3、平均値±標準偏差）

 投与量
（mg/kg）  Cmax＊
（μg/mL）  AUCinf
（μg・day/mL）  Vss
（L）  CL
（L/day）  t1/2
（day） 
10  220±21.9  2290±101  3.72±1.14  0.236±0.0572  11.7±0.969 
20  536±49.4  6630±668  3.82±0.718  0.213±0.0609  13.0±1.32 

＊Cmax：初回投与時（Cycle1 Day1）の投与後30分の採血

表2　反復投与時の日本人における血清中アテゾリズマブ濃度（平均値±標準偏差（例数））

 サイクル  採血時点  血清中濃度（μg/mL） 
Cycle1 Day1  投与30分後  452±107（N=56） 
Cycle2 Day1  投与前  98.2±32.4（N=46） 
Cycle3 Day1  投与前  162±40.8（N=40） 
Cycle4 Day1  投与前  188±55.6（N=35） 
Cycle8 Day1  投与前  224±99.1（N=18） 

臨床成績

＜国際共同第III相臨床試験（OAK試験）における成績＞3）
プラチナ製剤を含む化学療法歴注6）のある切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者1225例（本剤群613例、ドセタキセル群612例）を対象に、本剤とドセタキセルとの有効性及び安全性を比較する第III相試験を実施した。本剤1200mg又はドセタキセル75mg/m2を3週間間隔で点滴静注した。最初にランダム化された850例（日本人64例を含む）の全患者集団において、本剤群でドセタキセル群と比較して主要評価項目である全生存期間の有意な延長が認められ（ハザード比［95％信頼区間］：0.73［0.62,0.87］、P=0.0003［層別log-rank検定］）、中央値［95％信頼区間］は本剤群で13.8［11.8,15.7］カ月、ドセタキセル群で9.6［8.6,11.2］カ月であった。
注6）EGFR遺伝子変異陽性又はALK融合遺伝子陽性の患者では、プラチナ製剤を含む化学療法に加え、それぞれEGFR阻害作用又はALK阻害作用を有する抗悪性腫瘍剤による治療歴がある患者が組み入れられた。

OAK試験の全生存期間のKaplan-Meier曲線（全患者集団）
 
薬効薬理

アテゾリズマブは、ヒトPD-L1に対するヒト化モノクローナル抗体であり、PD-L1とその受容体であるPD-1との結合を阻害すること等により、がん抗原特異的なT細胞の細胞傷害活性を増強し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる。4,5）

有効成分に関する理化学的知見

一般名
アテゾリズマブ（遺伝子組換え）
（Atezolizumab （Genetical Recombination））（JAN）

構造式
アミノ酸214個のL鎖2本とアミノ酸448個のH鎖2本からなるタンパク質

分子式
H鎖（C2191H3362N580O665S15）
L鎖（C1032H1593N273O334S6）

分子量
144,610.56

承認条件

1.
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

2.
国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

テセントリク点滴静注1200mg：20mL×1バイアル

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
Mizugaki H et. al.：Invest New Drugs, 34：596, 2016

2)
社内資料：薬物動態解析報告書（OAK試験）

3)
Rittmeyer A et. al.：Lancet, 389：255, 2017（OAK試験）

4)
社内資料：In vitro結合性及び結合阻害活性の評価

5)
社内資料：マウス腫瘍移植モデルにおける抗腫瘍効果の検討

文献請求先

主要文献に記載