のろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、CHOPレジメン（シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン［国内未承認］の併用）又はR-CHOPレジメンによる寛解導入療法を実施した。全解析対象集団は465例であり、231例にCHOPレジメン、234例にR-CHOPレジメンが実施され、寛解導入療法終了時の奏効率は、それぞれ74.0％（95％信頼区間67.9、79.6％）、87.2％（95％信頼区間82.2、91.2％）であった。R-CHOPレジメンで奏効率が有意に高かった（p＝0.0003、カイ二乗検定）（リツキサン注10mg/mLの添付文書による）。
注2）「先行バイオ医薬品」は、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤を指す。なお、「本剤」は、リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続1］製剤を指す。
臨床成績の表
表1 悪性リンパ腫の治療効果規準改訂版に基づく奏効率
本剤
（N＝311）
n（％） 先行バイオ医薬品＊
（N＝313）
n（％） 本剤－先行バイオ医薬品＊
奏効率の差 本剤－先行バイオ医薬品＊
［95％信頼区間］
271（87.1） 274（87.5） －0.40 ［－5.94、5.14］
治験実施計画書に適合した対象集団
＊先行バイオ医薬品：MabThera（欧州で承認されているリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤）
表2 治験責任医師判定によるPFS（2009年1月14日データカットオフ）
維持療法群
（n＝505） 無治療観察群
（n＝513）
中央値（ヵ月）
（95％信頼区間） NE
（NE、NE） NE
（34.5、NE）
ハザード比
（95％信頼区間） 0.50
（0.39、0.64） 0.50
（0.39、0.64）
p値
（log-rank検定） p＜0.0001 p＜0.0001
intent to treat解析
NE（not estimable：評価不能）
薬効薬理
1. 作用機序5-9）
リツキシマブは未熟リンパ球及び成熟リンパ球の表面に発現している膜貫通型抗原CD20に特異的に結合する。リツキシマブのFabドメインはBリンパ球のCD20抗原に結合し、Fcドメインは免疫エフェクター機能を発揮してB細胞枯渇を引き起こすB細胞溶解を誘発する。細胞溶解の機序は以下のとおり。
(1)
顆粒球、マクロファージ及びナチュラルキラー（NK）細胞の表面に発現している1種類以上のFcγ受容体（FcγR）を介した抗体依存性細胞傷害（ADCC）。エフェクター細胞は、FcγRを介してBリンパ球上のCD20に結合したリツキシマブにより活性化され、標的細胞の溶解をもたらす。
(2)
補体依存性細胞傷害（CDC）は、Bリンパ球上のCD20に結合したリツキシマブのFcドメインへのC1q結合によって開始される。続いて起こる複数の補体タンパク質の動員により細胞膜に孔形成を引き起こし、細胞溶解をもたらす。
(3)
アポトーシス：リツキシマブがBリンパ球のCD20抗原にも結合し、下流シグナル伝達カスケードの活性化によるアポトーシスを介した細胞死の誘導を引き起こすことが示されている。
2. In vitro試験10-15）
(1) In vitro細胞アッセイ（ADCCアッセイ、CDCアッセイ、アポトーシスアッセイ）に加えCD20標的結合試験、C1q結合試験及び表面プラズモン共鳴によるFc受容体親和性アッセイを含む生物学的機能特性
生物学的機能アッセイにおいて、本剤の効力は先行バイオ医薬品＊＊に類似していることが示された。
(2) B細胞枯渇
本剤のB細胞枯渇作用は先行バイオ医薬品＊＊と類似していることが示された。
(3) ADCC
本剤と先行バイオ医薬品＊＊は、ヒト非ホジキンリンパ腫B細胞株の最大溶解率が類似したレベルを示した。
(4) FcγRII及びFcγRIIIを介したADCC
本剤のヒトB細胞性非ホジキンリンパ腫を標的細胞としたFcγRII及びFcγRIIIを介したADCC活性は、先行バイオ医薬品＊＊と類似していた。
(5) 組織交差反応性
検討したすべての結合は本剤の予想される薬理効果及びそのCD20発現Bリンパ球への結合能に関連し、先行バイオ医薬品＊＊の背景データから予想されるように、標的外結合は認められなかった。
3. In vivo試験16-21）
(1) B細胞枯渇
1) サルにおける単回静脈内投与
雄カニクイザルに本剤又は先行バイオ医薬品＊＊を単回静脈内投与した結果、B細胞枯渇作用は類似していた。また、リツキシマブの薬物動態プロファイルも類似していた。
2) サルにおける4週間反復静脈内投与
雌雄カニクイザルに本剤又は先行バイオ医薬品＊＊を週1回4週間投与した。両製剤投与群で、同用量の投与において類似したB細胞枯渇及び回復が観察された。
(2) 非ホジキンリンパ腫（NHL）のマウス異種移植モデルにおける抗腫瘍活性
ヒトB細胞性NHLマウス異種移植モデルにより、本剤と先行バイオ医薬品＊＊の生存期間及び抗腫瘍活性を比較するためのin vivo試験を実施した。類似した動物生存期間及び関連する抗腫瘍活性が本剤又は先行バイオ医薬品＊＊を投与した動物において観察された。
＊＊先行バイオ医薬品：リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤、MabThera（欧州で承認されているリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤）又は Rituxan（米国で承認されているリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤）
有効成分に関する理化学的知見
一般名
リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続1］
Rituximab（Genetical Recombination）［Rituximab Biosimilar1］（JAN）
本 質
リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続1］は、遺伝子組換えキメラモノクローナル抗体であり、マウス抗ヒトCD20モノクローナル抗体の可変部及びヒトIgG1の定常部からなる。リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続1］は、チャイニーズハムスター卵巣細胞により産生される。リツキシマブ（遺伝子組換え）［リツキシマブ後続1］は、451個のアミノ酸残基からなるH鎖（γ1鎖）2本及び213個のアミノ酸残基からなるL鎖（κ鎖）2本から構成される糖タンパク質（分子量：約147,000）である。
承認条件
1.
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施するこ
