细胞毒T-细胞反应。
LUXTURNA的视网膜下注射至每眼前和后受试者接受全身皮质激素。皮质激素可能有减低免疫反应潜能对或载体蛋白质衣壳(腺-关联病毒血清型2 [AAV2]载体)或转基因产物(视网膜色素上皮65 kDa蛋白质[RPE65])。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
在妊娠妇女中未曽进行适当和对照良好用LUXTURNA研究。未曽用LUXTURNA 进行动物生殖研究。在美国一般人群，重大出生缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别为2-4%和15- 20%。
8.2 哺乳
风险总结
在人乳汁中有关LUXTURNA的存在没，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁产生的影响没有资料。哺乳喂养的发育和健康获益应被考虑与母亲对LUXTURNA的临床需要和对哺乳喂养婴儿来自LUXTURNA任何潜在不良效应一并考虑。
8.3 生殖潜能的女性和男性
没有进行非临床或临床研究评价LUXTURNA对生育力的影响。
8.4 儿童使用
对小于12月龄患者推荐不用LUXTURNA治疗，因为视网膜细胞仍正在细胞增殖，和在细胞增殖期间LUXTURNA将潜在地是稀释的或缺失。
尚未确定在儿童患者中LUXTURNA的安全性和疗效，通过研究1和研究2支持LUXTURNA的使用[见临床研究(14)]其中包括25例有双等位基因RPE65突变相关的视网膜营养不良儿童患者在以下年龄组：21例儿童(年龄4岁至低于12岁)和4例青少年(年龄12岁至低于17岁)。不同年龄亚组间安全性无显著差别。
8.5 老年人使用
尚未确定在老年患者中LUXTURNA的安全性和有效性。对这个适应证LUXTURNA的临床研究没有包括年龄65岁和以上患者。
11 一般描述
LUXTURNA(voretigene neparvovec-rzyl)是为一种腺伴随病毒载体-基于基因治疗视网膜下注射的悬液。LUXTURNA是活，非-复制的腺-关联病毒血清型2，它曽被遗传上修饰以表达人RPE65基因。LUXTURNA是来自天然地存在腺关联病毒用重组DNA技术。
每个LUXTURNA的单次-剂量小瓶含5 x 1012 载体基因组 (vg)每mL，和赋形剂180 mM 氯化钠，10 mM磷酸钠，和0.001%泊洛沙姆188 (pH 7.3)，在一个0.5-mL可提取的体积。在给药前LUXTURNA需要一个1:10稀释。稀释后，每个剂量的LUXTURNA在可输送体积0.3 mL中1.5 x 1011 vg组成 。
稀释液，在两个2-mL小瓶在1.7 mL可提取的体积每小瓶供应，被含180 mM氯化钠，10 mM磷酸钠，和0.001%泊洛沙姆188 (pH 7.3) 的无菌 水组成。
LUXTURNA还可能含HEK293细胞残留的组分包括DNA和蛋白质和痕量的胎牛血清.
产品不含防腐剂。
12 临床药理学
12.1 作用机制
LUXTURNA被设计为输送一个正常拷贝的基因编码人视网膜色素上皮65 kDa蛋白质(RPE65)至视网膜细胞人有减低或缺失生物学上活性RPE65的水平。RPE65被产生在视网膜色素上皮(RPE)细胞和转换全反式视黄醇至11-顺式-视黄醇，它随后形成发色团[chomophore]，11-顺式-视黄醇，在视觉(维甲酸[retinoid])周期期间，视觉周期在光转换中是至关重要，这是指在视网膜中将光子的光生物转换成电信号。在RPE65基因中突变导致减低缺乏RPE65异构水解酶[isomerohydrolase]活性的水平，阻断视觉周期和导致视力的受损。
12.2 药效动力学
LUXTURNA的注入视网膜下间隙导致有些视网膜色素上皮细胞有一个cDNA编码正常人RPE65蛋白的转导，因此提供视觉循环恢复潜能。
12.3 药代动力学
生物分布 (在体内)和载体脱落(排泄/分泌) 利用一种定量聚合酶链式反应(qPCR)分析测定LUXTURNA载体DNA水平在各种组织中和分泌。
非临床数据
在非-人灵长类视网膜下给药后三个月时评价LUXTURNA的生物分布。在载体-注射眼的眼内液体中检测到载体DNA序列的最高水平(前房液和玻璃体)。载体-被注射视眼的视神经，视交叉，脾和肝，和零星地在淋巴结中被检测到载体DNA序列的低水平。在睾丸中未检测到DNA序列。
临床数据
在一项研究在研究2中测定来自两眼在眼泪，和来自血清，和全血受试者的LUXTURNA DNA，研究LUXTURNA 载体脱落和生物分布。在总结中，LUXTURNA载体被短暂地脱落[shed]和在研究2，在45%的受试者在来自被注射眼的眼泪中在低水平和直至注射后天3偶然地(7%)来自未注射眼。
在29受试者接受双侧给药，在13受试者(45%)的眼泪样品中存在LUXTURNA载体DNA。在注射后天1在眼泪样品中检测到载体DNA的峰水平，在其后在受试者的多数(8/13)检测为无载体DNA 被检测到。三例受试者(10%)有载体DNA在眼泪样品直至注射后天3，和两例受试者(7%)有载体DNA 在眼泪样品共注射后两周附近。在另外两例受试者(7%)，载体DNA被检测到在眼泪样品来自未注射的(或以前被注射的)眼直至注射后天3。在3/29(10%)受试者在血清中被检测到载体DNA，包括两例有载体DNA在泪液样品直至每次注射后天3。
特殊人群
未曽用LUXTURNA进行药代动力学 研究。
药物相互作用研究
未曽用LUXTURNA进行相互作用研究。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未进行动物研究评价LUXTURNA对癌发生，突变发生，和生育力受损的影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
LUXTURNA的双侧，同时视网膜下给药被很好耐受在剂量水平至8.25 x 1010 vg 每眼在犬有天然地存在RPE-65 突变和7.5 x 1011 vg (较高于推荐人剂量水平5倍)每眼在非-人灵肠长类(NHPs)有正常-有视力眼。在两种动物模型中，双侧，顺序视网膜下给药，对侧眼被注射处[where the contralateral eye was injected]。
第一只眼后，在推荐人剂量水平1.5 x 1011 vg每眼是被很好耐受。此外，犬有RPE-65 突变延迟改善视力行为和瞳孔反应。眼组织学显示仅轻度变化，它们大多数与从手术给予操作愈合有关。在犬和NHPs中观察到LUXTURNA视网膜下注射的其他发现包括在视网膜中偶然和孤立炎症细胞，与无明显视网膜退化. 。犬以前未暴露于AAV2载体发生对AAV2衣壳抗体在单次给予LUXTURNA 后，而NHPs不发生。
14 临床研究
在一项开放，两中心，随机化试验(研究2)在有双等位基因RPE65突变相关的视网膜营养不良儿童和成年患者中评价LUXTURNA的疗效。31例被纳入受试者中，21受试者被随机化接受LUXTURNA视网膜下注射。治疗前一例受试者从研究终止。10例受试者被随机化至对照(无-干预)组。一例受试者在对照组知情撤去和被从这项终止终止。9例受试者被随机化至对照组被交叉至接受LUXTURNA视网膜下注射在一年观察后。31被随机化受试者的均数年龄为15岁(范围4至44岁)，包括64%儿童受试者(n= |
