(8) クエン酸シルデナフィル15）
健康成人19例にボセンタン水和物普通錠（ボセンタンとして1回125mg）を1日2回6日間及びシルデナフィルとして最初の3日間は1回20mgを1日3回、引き続き2日間は1回80mgを1日3回、最終日は1回80mgを計6日間併用投与した。併用開始後6日目のシルデナフィルのAUCτ及びCmaxはそれぞれ63％及び55％低下し、ボセンタンのAUCτ及びCmaxは、それぞれ50％及び42％増加した。

薬物動態の表

表　健康成人に本剤又はボセンタン水和物普通錠を単回投与したときの薬物動態パラメータ

 投与量  n  Cmax
（ng/mL）  tmax
（h）  AUC0-∞
（ng・h/mL）  t1/2
（h） 
64mg
（本剤）  16  496
（395，623）  4.0
（3.0-5.0）  3118
（2524，3852）  9.3
（7.4，11.5） 
62.5mg
（普通錠）  16  592
（453，774）  4.0
（2.0-5.0）  3494
（2809，4345）  8.3
（6.5，10.4） 

数値は幾何平均値（95％信頼区間）、tmaxは中央値（最小値-最大値）

表　小児肺動脈性肺高血圧症患者の薬物動態パラメータ

 投与量  n  Cmax
（ng/mL）  AUCτ
（ng・h/mL）  tmax
（h） 
2mg/kg
1日2回  5  493.75
（187.4-1301.1）  2299.74
（886.9-5963.2）  2.00
（1.0-7.5） 

数値は幾何平均値（95％信頼区間）、tmaxは中央値（最小値-最大値）
全血中のボセンタン濃度をヘマトクリット値で補正し、血漿中ボセンタン濃度を算出した。

臨床成績

1. 国内における臨床成績2）
日本人小児肺動脈性肺高血圧症患者を対象に本剤をボセンタンとして1回2mg/kgを1日2回投与した際の有効性、薬物動態及び安全性を確認する多施設共同、非盲検試験を実施した（n＝6）。主要評価項目とした投与12週時のベースラインからの肺血管抵抗係数の変化量（平均値±標準偏差）は、-4±258.6dyn・sec・m2/cm5（中央値：37.5）であり、各症例の結果は下記のとおりであった。副次評価項目とした投与12週時のベースラインからの平均肺動脈圧及び心係数の変化量は、それぞれ、-4.7±10.9mmHg及び-0.40±0.71 L/min/m2であった。また、投与12週時のWHO機能分類は全例が不変であった。

2. 海外における臨床成績

(1) 本剤を用いた臨床試験16）、17）、18）

1) 試験1
外国人小児肺動脈性肺高血圧症患者を対象に本剤をボセンタンとして1回2mg/kg又は4mg/kgを1日2回投与した際の薬物動態、有効性及び安全性を確認する多施設共同、非盲検試験を実施した（n＝36）。最大で約5年間（中央値：約2.3年）投与された。投与終了時のWHO機能分類（n＝28）は、39.3％が改善、53.6％が不変、7.1％が悪化であった。

2) 試験2
外国人小児肺動脈性肺高血圧症患者を対象に本剤をボセンタンとして1回2mg/kgを1日2回又は3回、24週間投与した際の薬物動態、有効性及び安全性を確認する多施設共同、非盲検試験を実施した（n＝64）。投与終了時のWHO機能分類は、1日2回投与群（n＝33）で21.2％が改善、75.8％が不変、3.0％が悪化であり、1日3回投与群（n＝31）で9.7％が改善、87.1％が不変、3.2％が悪化であった。

(2) ボセンタン水和物普通錠を用いた臨床試験19）
外国人小児肺高血圧症患者を対象にボセンタン水和物普通錠を患者の体重に併せてボセンタンとして1回31.25mg、62.5mg又は125mgを1日1回又は2回投与した際の薬物動態、有効性及び安全性を確認する多施設共同、非盲検試験を実施した（n＝19）。肺血行動態パラメータを測定した17例における、投与12週時のベースラインからの各肺血行動態パラメータの変化量は以下のとおりであった。

臨床成績の表

表　日本人小児肺動脈性肺高血圧症患者の肺血管抵抗係数

   肺血管抵抗係数（dyn・sec・m2/cm5）  肺血管抵抗係数（dyn・sec・m2/cm5） 
年齢（歳）  投与開始前  投与12週時 
1  720  582 
3  306  328 
5  660  727 
6  1200  1578 
12  831  884 
13  1729  1323 

表　肺血行動態パラメータのベースラインからの変化量

平均変化量  95％信頼区間 
肺血管抵抗係数
（dyn・sec・m2/cm5）  －300  －576，－24 
平均肺動脈圧（mmHg）  －8.0  －12.2，－3.7 
心係数（L/min/m2）  0.50  －0.20，1.21 

薬効薬理

1. 血管収縮の阻害20）
ボセンタンはラットから摘出した内皮剥離大動脈のET-1刺激による収縮（ETA受容体媒介性）及び上皮剥離気管のサラフォトキシンS6c刺激による収縮（ETB受容体媒介性）を阻害し、そのpA2はそれぞれ7.2及び6.0であった。

2. 細胞増殖の阻害21）、22）
ボセンタンはET-1のETA及びETB両受容体を介した細胞増殖を阻害した。自然発症高血圧ラットより採取した動脈血管平滑筋細胞及び気管平滑筋細胞のET-1刺激による細胞増殖を阻害した。

3. 血管内皮機能の改善23）、24）
ボセンタンはラット心臓において、虚