その他の注意

本剤投与とは明らかに関連性はないが、乳児型糖原病II型患者に全身麻酔を実施する場合には十分な注意が必要である。［心肥大を併発する乳児型糖原病II型患者における本剤投与のための中心静脈カテーテル留置の際の全身麻酔に関連して、心停止又は死亡に繋がる心室細動、心室性頻脈、徐脈等の不整脈、あるいは心蘇生又は除細動を要する不整脈が認められた。すべての患者で本剤との関連性はなかった。心肥大を併発した乳児型糖原病II型患者では、全身麻酔に関する合併症発現のリスクが高くなる1)。］

薬物動態

1. 血中濃度2)、3)
外国における臨床試験において、乳児型糖原病II型患者15例に本剤20mg/kg又は40mg/kgを隔週点滴静注した。初回及び投与12週時における平均最大血漿中濃度（Cmax）は178.2～263.7μg/mL、平均血中濃度時間曲線下面積（AUC0-∞）は977.5～1,872.5μg・時/mL、平均血漿クリアランス（CL）は21.9mL/時/kg、定常状態時平均分布容積（Vss）は66.2mL/kg、平均血中消失半減期（T1/2）は2.75時間であった。

上記とは別の外国における臨床試験において、乳児型及び小児型糖原病II型患者21例を対象に本剤20mg/kg投与後の薬物動態を検討した。得られた12例の成績より、AUC0-∞及びCmaxは他の乳児型糖原病II型患者を対象にした試験での20mg/kg群の成績と同様であった。T1/2は2～3時間であり、他の乳児型糖原病II型患者を対象にした試験の成績と同様であった。

2. 分布（参考）4)
酸性α-グルコシダーゼノックアウトマウスへ本剤を投与したところ、肝臓でもっとも高く、心臓、脾臓及び腎臓等には少なく、骨格筋でも微量であった。

臨床成績

外国で実施された臨床試験

(1)
生後6ヵ月以下の乳児型糖原病II型患者18例を対象とし、本剤20mg/kg又は40mg/kg（承認外用量）を隔週、52週間投与した。無治療のヒストリカルコントロール群の患者では、生後18ヵ月での生存率が1.9%（95%信頼区間0.0～5.5）であったのに対し、本剤を投与した患者では、生後18ヵ月における侵襲的人工呼吸器非使用での生存率が88.9%（95%信頼区間74.4～100）であった（下図参照）。また、ベースライン時の平均左室心筋重量係数（LVMI）は193.4g/m2（n＝15；59.3～301.8g/m2）であったのに対し、52週目の平均LVMIは86.8g/m2（n＝15；44.9～157.3g/m2）に低下した。5）

また、18例中16例に対し、本剤20mg/kg又は40mg/kg（承認外用量）を隔週、最長150週間投与した。試験終了時、16例中13例（81.3%）が生存し、無治療のヒストリカルコントロール群の患者では、生後24～36ヵ月での生存率が1.9%（95%信頼区間0～5.5）に対し、本剤を投与した患者では、生後36ヵ月における侵襲的人工呼吸器非使用での生存率が49.4%（95%信頼区間26.0～72.8）であった。
また、18例中13例（72.2%）においては最終評価時（64～130週時）に左室心筋重量（LVM）Zスコアの低下が認められた。6）

(2)
生後3ヵ月から3.5歳までの乳児型及び小児型糖原病II型患者21例に対し、20mg/kgを隔週、52週間投与した。52週投与後における有効性評価対象21例中において、生存率は76.2%（95%信頼区間52.8～91.8）であった。試験開始時に侵襲的人工呼吸器非使用であった患者16例中10例（62.5%）は、投与52週間後も侵襲的人工呼吸器非使用であった。また、52週目の平均LVMIはベースラインと比べて42%低下した。3）
また、本剤20mg/kg又は40mg/kg（承認外用量）を隔週、最長168週間投与した。最終評価時（104週目）における有効性評価対象20例中において、生存率は71.1%（95%信頼区間51.6～90.6）であった。試験開始時に侵襲的人工呼吸器非使用であった患者16例中7例（43.8%）は、試験期間終了時にも侵襲的人工呼吸器非使用であった。また、最終評価時（104週目）における平均LVMIはベースラインと比べて63%低下した。7）

(3)
2試験において免疫原性の評価が行われた38例中35例（92.1%）で、アルグルコシダーゼ　アルファに対するIgG抗体が産生された。大部分の症例で投与開始3ヵ月以内に抗体陽性を示した。また、抗体価が高い患者ほどinfusion associated reactionが発現しやすいと考えられる。臨床試験において、1例で52週時及び64週時に阻害抗体反応が陽性であった。8)

(4)
10歳から70歳までの小児型及び成人型糖原病II型患者90例を対象とし、本剤20mg/kg又はプラセボを隔週、78週間投与した。78週時点において、プラセボ投与群では、6分間歩行が平均2.99m減少したのに対し、本剤投与群では平均25.13m増加した（p＝0.0347）。
また、プラセボ投与群では、%努力肺活量（予測正常値に対する努力肺活量の比率%）が平均2.20%減少したのに対し、本剤投与群では1.20%増加した（p＝0.0055）。9）

薬効薬理

本剤は、ライソゾーム中グリコーゲンのα-1,4-及びα-1,6-グリコシド結合を加水分解することにより、グリコーゲンを分解し、糖原病II型患者における組織中の蓄積グリコーゲンを低下させる。
本剤の静脈内投与により、糖原病II型動物モデルである酸性α-グルコシダーゼノックアウトマウスにおける心臓、横隔膜、骨格筋等のグリコーゲンが低下した。

有効成分に関する理化学的知見

1. 一般的名称
アルグルコシダーゼ　アルファ（遺伝子組換え）
Alglucosidase Alfa（Genetical Recombination）

2. 構造式（本質）
ヒト酸性α-グルコシダーゼをコードするcDNAを導入したチャイニーズハムスター卵巣細胞から産生される896個のアミノ酸残基（C4490H6817N1197O1298S32；分子量：99358.49）からなる糖タンパク質（分子量：約110,000）

取扱い上の注意

凍結、振盪を避け、外箱に記載された使用期限を過ぎた製剤は使用しないこと。本剤は保存剤を含有していないので、溶解・希釈後は速やかに使用すること。尚、やむを得ず保存する場合は希釈後2～8℃で