その他の注意

1.
本剤と併用されるテガフール・ウラシル配合剤を投与した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。

2.
フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。

3.
葉酸の投与により、ビタミンＢ12欠乏による巨赤芽球性貧血（悪性貧血等）が隠蔽されるとの報告がある。

その他
ホリナート・テガフール・ウラシル療法はテガフール・ウラシル配合剤の細胞毒性を増強するので、本療法施行に際しては、上記（使用上の注意）に注意すること。

薬物動態

1. 血中濃度1)
癌患者（日本人）にホリナート25mgを経口投与後の血中ホリナート濃度は、投与1.5～3時間後に最高値（473.6±214.0ng/mL）に達し、半減期は7時間であった。
また、活性型葉酸（5-MTHF）は投与0.3～5時間後に最高値（468.0±193.0ng/mL）に達し、半減期は3.1時間であった。

2. 食事の影響4)
癌患者にクロスオーバー法で、空腹時及び食後（高脂肪食摂取後）にホリナート30mg及びテガフール・ウラシル配合剤（テガフール200mg相当量）を投与した場合、空腹時に比べて食後投与時のウラシルのAUC、テガフールから変換されたフルオロウラシルのAUCはそれぞれ66%、37%減少し、ホリナートのAUCは61%上昇した。
一方、テガフールのAUCには著明な変化は認められなかった。
臨床成績

本療法は国内外のブリッジング試験（国内：44例、外国：44例）及び外国臨床試験で検討されたものである。

(1) 国内臨床試験1)
ホリナート・テガフール・ウラシル療法の国内臨床試験における結腸・直腸癌に対する奏効率は36.4%（16/44例）であった。

(2) 外国臨床試験1～3)

1)
ホリナート・テガフール・ウラシル療法の外国臨床試験（ブリッジング試験）における結腸・直腸癌に対する奏効率は34.1%（15/44例）であった。

2)
結腸・直腸癌を対象にホリナート・フルオロウラシル療法（ホリナート注射剤とフルオロウラシル注射剤の併用療法、5-FU/LV）と本療法（ホリナート・テガフール・ウラシル療法、UFT/LV）との非盲検デザインの2つの第III相比較試験を実施した。

1.
生存期間の同等性検証を主目的とした試験の結果は以下のとおりで、生存期間はUFT/LVと5-FU/LVで同等であった（表2参照）。

2.
病勢進行までの期間の優越性検証を主目的とした試験の結果は以下のとおりで、病勢進行までの期間はUFT/LVと5-FU/LVで有意差は認められなかった（表3参照）。

臨床成績の表

表2
生存期間:
UFT/LV＊1  生存期間:
5-FU/LV＊2  病勢進行までの期間:
UFT/LV  病勢進行までの期間:
5-FU/LV 
例数  409  407  409  407 
中央値（月）
［95%信頼区間］  12.4
［11.2,13.6］  13.4
［11.6,15.4］  3.5
［3.0,4.4］  3.8
［3.6,5.0］ 
ハザード比＊3
［95%信頼区間］  0.964
［0.826,1.125］＊4  0.964
［0.826,1.125］＊4  0.823
［0.708,0.958］＊5  0.823
［0.708,0.958］＊5 
層併合ログランク検定＊6  p=0.630  p=0.630  p=0.011  p=0.011 
＊1　LV：75mg又は90mg/日とUFT：300mg/m2/日（テガフール相当量）を併用連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする
＊2　LV：20mg/m2/日と5-FU：425mg/m2/日を週5日間連日静脈内投与し、その後23日間休薬を1クールとする
＊3　ハザード比（5-FU/LV：UFT/LV）
＊4　95.6%信頼区間　　　＊5　95.1%信頼区間
＊6　層別因子：前補助療法の有無、ECOG PSの0,1対2、測定可能病変の有無
なお、本試験における5-FU/LVは国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラシル療法の用法・用量と異なる

表3

生存期間:
UFT/LV＊1  生存期間:
5-FU/LV＊2  病勢進行までの期間:
UFT/LV  病勢進行までの期間:
5-FU/LV 
例数  190  190  190  190 
中央値（月）
［95%信頼区間］  12.2
［10.4,13.8］  10.3
［8.2,13.0］  3.4
［2.6,3.8］  3.3
［2.5,3.7］ 
ハザード比＊3
［95%信頼区間］  1.144
［0.920,1.424］  1.144
［0.920,1.424］  0.941
［0.753,1.175］  0.941
［0.753,1.175］ 
層併合ログランク検定＊4  p=0.227  p=0.227  p=0.591  p=0.591 

＊1　LV：90mg/日とUFT：300mg/m2/日（テガフール相当量）を併用連日28日間経口投与し、その後7日間休薬を1クールとする
＊2　LV：20mg/m2/日と5-FU：425mg/m2/日を週5日間連日静脈内投与し、その後30日間休薬を1クールとする
＊3　ハザード比（5-FU/LV：UFT/LV）
＊4　層別因子：前補助療法の有無、ECOG PSの0対1,2
なお、本試験における5-FU/LVは国内で承認されているレボホリナート・フルオロウラ