2.
本剤投与中は授乳を避けさせること．〔動物実験（ラット）において乳汁中に移行することが報告されている．〕

小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない．（使用経験がない．）

過量投与

本剤40mgを単回投与した場合，気管支収縮に関連すると考えられる胸部絞扼感，胸部不快感が報告された．過量投与の場合には，症状に応じた対症療法を行うこと．本剤は透析又は血漿交換によりほとんど除去されない．

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること．〔PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている．〕

その他の注意

1.
本剤との関連性は明らかではないが，初回投与後6時間は異常を認めず，投与24時間以内に心停止又は原因不明の死亡に至った海外症例が報告されている．

2.
*再発寛解型多発性硬化症患者を対象とした海外の無作為化二重盲検比較臨床試験において，本剤0.5mg投与群はプラセボ群と比較して基底細胞癌の発現率が高い傾向が認められた［本剤投与群1.8％（14/783例），プラセボ群0.6％（5/773例）］との報告がある．

3.
**一次性進行型多発性硬化症患者を対象とした海外のプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において，本剤0.5mg又はプラセボを1日1回36ヵ月間（最長5年間）経口投与した結果，本剤0.5mg群におけるEDSS，9-Hole Peg Test（上肢運動機能の評価指標）及びTimed 25-foot Walk Test（下肢運動機能の評価指標）を用いた複合的評価指標に基づく3ヵ月持続する障害進行が発現するまでの時間は，プラセボ群と比較して統計学的な有意差は認められなかった（ハザード比：0.95，95％信頼区間0.80～1.12）1）．

4.
ラットを用いた26週間反復投与毒性試験で0.3mg/kg/日以上，サルを用いた52週間反復投与毒性試験で1mg/kg/日以上の用量で気管支・肺接合部の平滑筋肥大が認められた．また，イヌを用いた26週間反復投与毒性試験で1mg/kg/日以上の用量で心臓の血管病変（動脈壁肥厚及び線維化）が認められた．これらの所見に関して，臨床用量での安全域は確保されていない．

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与
健康成人（19例）にフィンゴリモド1.25，2.5，5mgを単回経口投与したとき，投与16時間後（中央値）に最高血中薬物濃度（Cmax）に到達し，消失半減期は5.8～7.6日間であった2）．

フィンゴリモド1.25，2.5，5mgを単回経口投与したときの未変化体の血中濃度推移（平均値＋標準偏差）

(2) 反復投与
健康成人（6例）にフィンゴリモド5mgを1日1回7日間反復経口投与したときの，未変化体及び活性本体であるリン酸化体の投与1日目及び7日目の薬物動態パラメータは下表のとおりであった．未変化体の消失半減期は7.9日間であり，単回投与と同様であった2）．

多発性硬化症患者（108例）にフィンゴリモド0.5又は1.25mgを1日1回6ヵ月間反復経口投与したとき，薬物濃度はいずれも投与2ヵ月後までに定常状態に到達し，定常状態における未変化体及びリン酸化体の血中濃度は下表のとおりであった3）．

(3) 食事の影響
健康成人男子（29例）にフィンゴリモド1.25mgを空腹時又は高脂肪食摂取後30分に単回経口投与したとき，未変化体のCmax及びAUC並びにリン酸化体のAUCに食事の影響は認められなかったが，リン酸化体のCmaxは食事により34％低下した．また，未変化体及びリン酸化体ともに食事により吸収が遅延した4）．
（外国人のデータ）

2. 吸収
健康成人（40例）にフィンゴリモド1.25mgを単回経口投与したとき，投与後12～16時間で最高血中濃度に到達し，そのバイオアベイラビリティは93％であった4,5）．
（外国人のデータ）

3. 分布
フィンゴリモドの血球への移行性は高く，血球移行率は約86％であった．リン酸化体の血球移行率は18％以下であった．フィンゴリモド及びリン酸化体の蛋白結合率は99.7％以上であった．（in vitro）6）

4. 代謝
フィンゴリモドの主要代謝経路は，薬理学的に活性を有するフィンゴリモドリン酸化体（S）-エナンチオマーへの可逆的なリン酸化，主にCYP4F2を介する酸化的代謝及びその後の脂肪酸β酸化様の分解，及び非極性セラミド類似体の生成であった．

5. 排泄
健康成人男子（4例）に14C標識したフィンゴリモド4.47mgを単回経口投与したとき，投与量の約81％が不活性代謝物として尿中に排泄され，未変化体及びリン酸化体は尿中には排泄されなかった．糞中には投与放射能量の約11％が排泄され，未変化体及びリン酸化体はそれぞれ投与量の2.4％及び1.7％であった．単回投与後34日間の回収率は投与量の89％であった7）．
（外国人のデータ）

6. 腎機能障害患者における薬物動態
重度（Ccr30mL/min未満）の腎機能障害者（9例）にフィンゴリモド1.25mgを単回経口投与したとき，健康成人に比べて，未変化体のCmax及びAUCがそれぞれ32％及び43％増加し，リン酸化体のCmax及びAUCがそれぞれ25％及び14％増加した．未変化体及びリン酸化体とも，消失半減期に変化はみられなかった．なお，不活性代謝物M2（カルボン酸代謝物）のCmaxは3倍以上，不活性代謝物M3（カルボン酸代謝物）のCmax及びAUCはそれぞれ8倍及び14倍に増加した8）．
（外国人のデータ）

7. 肝機能障害患者における薬物動態
軽度（Child-Pugh分類クラスA），中等度（Child-Pugh分類クラスB）及び重度（Child-Pugh分類クラスC）の肝機能障害者（22例）にフィンゴリモド（1又は5mg）を単回経口投与したとき，健康成人に比べて，未変化体のCmaxに変化はみられなかったが，AUCがそれぞれ12％，44％及び103％増加した．軽度の肝機能障害者では消失半減期に変化はみられなかったが，中等度及び重度の肝機能障害者では消失半減期がそれぞれ49％及び50％延長した．リン酸化体は重度の肝機能障害者においてのみ測定し，健康成人に比べてCmax及びAUCがそれぞれ22％及び29％減少した9,10）．
（外国人のデータ）

8. 薬物相互作用

(1)
ケトコナゾール（経口剤は国内未発売）：健康成人（22例）にケトコナゾール200mgを1日2回9日間反復経口投与し，4日目にフィンゴリモド5mgを単回経口投与したとき，未変