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究竟白血病来源DC与正常细胞来源DC相比谁更好目前尚无结论。
2. 多肽或蛋白疫苗
随着越来越多的白血病抗原被发现,一些研究采用白血病免疫排斥抗原多肽(与TCR结合的多肽)来免疫患者。bcr-abl,RHAMM、WT1、PRAME、PR1等多肽疫苗已进行了临床试验。
I期临床试验显示联合应用多种bcr/abl多肽皮下注射,免疫后可检测出特异性抗体及细胞免疫反应,且安全,但未观察到临床疗效(Pinilla -Ibarz J,2000)。Cathcart K等(2004)用bcr/abl多肽联合QS-21佐剂混合疫苗治疗14 例CML-CP患者,无明显毒性,可检测出特异性免疫反应及一定临床疗效,但因为同时用了格列卫,DLI,多肽疫苗的临床疗效尚有待确定。
用PR1多肽与福氏佐剂或GM-CSF联合免疫,对多数患者可诱导特异性免疫反应,5/15例有临床疗效,2例难治性AML获得分子生物学缓解,分别持续8月、3年。Muzaffar H等(2007a)报告了PR1多肽联合不完全福氏佐剂及GM-CSF疫苗治疗髓系白血病的I/II期临床试验, AML 42例,CML 13例,MDS 11例,每例患者免疫3次,逐渐增加剂量,每3周1次;免疫后25/53 (47%) 可检测到PR1特异性免疫反应,有免疫患者中 9/25 (36%) 例获得临床反应,无免疫反应中仅3/28 (10%) 例获得临床反应 (p=0.03);有免疫反应组的EFS更长,分别为8.7月,2.4 月 (p = 0.03);13例在CR期接受疫苗的患者中,4例中位CCR 30.5 月 (11–59月);部分患者的 PR1特异性免疫反应持续4年;多参数分析显示,骨髓原始细胞<10%与是否产生免疫反应及长期EFS有关 (p=0.001);说明疫苗主要对白血病负荷低者有效。该疫苗对改善HSCT后的OS及EFS也有作用。 Muzaffar H.等(2007b)采用此种疫苗治疗了20例HSCT后的髓系肿瘤(13例 AML 或MDS、7 例CML),16例接受allo-HSCT, 4例接受Auto-HSCT,至少4周未用免疫抑制剂,没有需全身治疗的AGVHD、CGVHD;免疫时5例CR,15例可检测出白血病细胞;HSCT后中位时间9.5 (1–220) 月用疫苗免疫3次;免疫后中位观察56.5 月 (27–89),PR1-CTL增加2倍者称为有免疫反应(IRV);免疫后11/20 (55%)被观察有IRV,9 of/11 (82%) IRV+ 者有临床反应,仅 1/ 9 (11%) IRV阴性者有临床反应(p = 0.005),两组的中位EFS 分别为23.8、 1.9月(p=0.03)。
WT1多肽疫苗治疗AML 、MDS、MDS伴骨髓纤维化也显示出一定疗效, WT1疫苗的临床疗效与CTL升高的程度相关,但引起1例MDS患者的全血细胞减少(Oka Y等,2003;Mailander V等,2004;Yoshihiro Oka等, 2006; Keilholz U.等,2006)。
Rezvani K.等(2007)采用 PR1及 WT1 多肽联合Montanide 佐剂及GM-CSF疫苗治疗了8例PR1及 WT1阳性及HLA-A*0201 阳性的髓系恶性肿瘤(MDS 2例、AML 5例、 CML 1例);免疫后 7/8例患者可检测出对PR1的 CD8+ T细胞反应; 5/8例对WT1 有反应;8/8 对一种或两种抗原有反应,对 PR1或 WT1+的CD8+ T细胞反应与患者的WT1 mRNA 表达下降有关;患者中位存活252 (105–523) 天。
Schmitt M.等(2006)报告了欧洲多个国家参与的用RHAMM/CD168-R3多肽疫苗联合GM-CSF治疗的I/II期临床试验结果,患者为RHAMM/CD168-R3抗原过度表达的AML、MDS、MM,免疫治疗后5/10例患者的RHAMM/CD168-R3 CTL升高,RHAMM/CD168表达下降,3/6的患者CD33+白血病细胞下降,1例MDS患者不再需要输血。Greiner J.等 ( 2007)报告了RHAMM- R3 多肽加不完全福氏佐剂疫苗治疗25例仅有MRD 白血病患者(AML、MDS、MM、CLL)的I/II期临床试验结果;每2周免疫一次,同时用GM-CSF 5 天;免疫后70%的患者都可检测到抗RHAMM-3的特异性免疫反应,4/10例患者IL2升高者临床有效,表现为骨髓原始细胞下降,或MDS不需要输血,临床有效者RHAMM 表达下降。
其它一些疫苗正在临床试验中,可望用于白血病的联合治疗。 Li Y等(2007)在动物体内用PML-RAR DNA与 GM-CSF (hGM-CSF) 连接的DNA质粒疫苗可诱导抗急性早幼粒细胞白血病(APL)的免疫反应。白血病细胞来源的热休克蛋白(HSP)可携带其多种抗原成分,用CML血细胞的HSP70治疗了5例格列卫无效的患者,全部获得主要遗传学缓解,可检测出对疫苗的特异性免疫反应,但由于患者同时接受了其它治疗,因此HSP70疗效尚有待确定。mHag HA-1, HA-2, ACC1, ACC2多肽疫苗正在I/II期临床试验中。 |