合的细胞因子progenipoietin-1可明显扩增肝脾的NKT细胞，对α-GalCer的反应增强，在allo-HSCT小鼠体内可激活DC，增强供者CD8+细胞抗宿主的细胞毒活性，改善OS,与降低GVHD、增强GVL效应;采用PEG-G-CSF延长G-CSF的作用时间可增强progenipoietin-1的GVL效应。NKT细胞具有IL21的受体，IL21与IL2、IL15联合可刺激NKT细胞的增殖，与 -GalCer联合效果更好;IL-21 也可增强anti-CD3/CD28 Mab 对NKT的激活作用;激活后的NKT细胞比CD4+细胞产生更高水平的IL21。 Smyth等(2009)在试验肿瘤及自发肿瘤动物体内证明IL21可增加 -GalCer扩增NKT 细胞的抗肿瘤活性，其活性与穿孔素介导的NK细胞细胞毒活性增强有关。
5. γδT 细胞
体外培养激活血液的γδT 细胞，其杀伤Ph+白血病及CLL细胞明显增加。一些学者研究了如何增强γδT细胞的抗肿瘤作用。
γδT 细胞预先被磷脂抗原及IL2激活后，抗自体肿瘤活性增强。有研究采用IL-2 及磷脂抗原与患者的PBMNC培养从11/ 15例转移性肾癌体内培养扩增出血液V 9V 2 T细胞，这些细胞表达激活分子及效应/记忆细胞分子，通过TCR及NKG2D受体、穿孔素/颗粒酶途径选择性溶解自体肾癌。从一些脑胶质瘤患者的血细胞中也可激活扩增出抗肿瘤的 T细胞(Bryant N. L.等, 2009)。Kobayashi H等(2006)报告，7例晚期透明肾癌在肾切除后每周或每2周输注体外培养激活的γδ T细胞一次，共6-12次;治疗后3/5例患者肿瘤的倍增时间延长，这3例患者在γδ T细胞治疗后血液中的γδ T细胞增加，对肿瘤抗原反应强。Anri
二磷酸盐可激活V 9V 2 T 细胞释放细胞因子及趋化因子，后者通过旁观效应激活其它免疫细胞，包括诱导粒细胞趋化功能、吞噬功能的增强及 -抵御素的释放(Agrati C等, 2009);二磷酸盐尚可增加结肠癌干细胞(CSC)对V 9V 2 T细胞的敏感性。Saito等(2007)用二磷酸盐及IL-2 与骨髓瘤、淋巴瘤、白血病患者的血细胞培养诱导产生抗自体肿瘤的 T细胞,而对正常细胞无影响。Takahara M等( 2008)的研究显示，负载了抗原的DCs单独或联合二磷酸盐在体外可增加 抗原特异性CD8 CTL的扩增。一些研究者采用IL2联合二磷酸盐治疗难治复发的淋巴瘤、前列腺癌，获得了一定效果(Wilhelm M等, 2003;Dieli F等，2007)。
下调法尼基焦磷酸盐合成酶可增加 T细胞的抗肿瘤作用。体外合成的PAg通过ADCC效应可增加RTX及TCRV 9+ 细胞对CD20+淋巴瘤细胞的杀伤作用Gertner-Dardenne J等, 2009)。
(二) 抗体治疗
近年来，随着人源化单抗应用后产生中和抗体减少、疗效增加，抗CD20单抗成功用于治疗NHL，单抗的研究与临床应用又进入高潮。单抗主要通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖的细胞毒性(CDC)杀伤靶细胞，单抗尚可与靶细胞的受体结合激活凋亡信号传导途径，诱导细胞凋亡;或封闭细胞生长存活必须的细胞因子受体，导致细胞死亡。单抗与同位素或毒素结合后使后者定位于靶细胞，将其杀伤。目前已用于临床治疗白血病的主要有以下几种。
1. CD33单抗
90%以上急性髓性白血病(AML)原始细胞表达CD33，几乎所有的正常髓系及红系造血前体细胞也表达CD33，但正常造血干细胞(SC)及非造血细胞不表达CD33,因此CD33是治疗白血病的较好靶点。目前CD33单抗已被较广泛用于治疗 CD33+的AML，骨髓增生异常综合征(MDS)，慢性髓性白血病(CML)及部分急性淋巴细胞白血病(ALL)。
鼠人嵌合型的CD33 单抗称为HuM195。单独应用HuM195 或联合IL-2治疗未缓解的急性早幼粒细胞白血病(APL)疗效不理想，仅对骨髓白血病细胞<30%的少数患者有效(Scheinberg DA等，1991;Kossman SE等，1999;Feldman E等，2003);但可增加CR患者的PML/RAR融合基因的转阴率(Jurcic JG等，2000)。
与抗肿瘤抗生素结合的人源化CD33单抗，称为Mylotarg或gemtuzumab ozogamicin(GO)。多个临床试验显示，单用GO 9 mg/M2 /次´3次治疗复发的CD33+ AML患者， CR 30%左右; (Sievers EL等，1999;2001;Leopold LH等，2002)。GO联合化疗治疗难治或复发AML的CR率为12-50%( Cortes J等，2002;Zwaan CM等，2003; Alvarado Y，2003)。GO 9 mg/M2 /次´3次治疗后副作用较大，主要有发热、畏寒、低血压(60%), 3-4 度粘膜炎(4%)， 恶心呕吐(11%) ，严重感染 (28%)， 3-4 度一过性血谷丙转氨酶(ALT)升高(17% )，肝静脉阻塞病(VOD， 1/188);联合化疗的毒性，尤其是VOD增加。Kell WJ 等(2003)报告，将GO的剂量降至3mg/M2 /次´3次，联合标准化疗作为一线诱导化疗方案治疗AML， CR率达91%， GO的副作用也减少。目前英国，美国、欧洲正在联合进行临床试验用小剂量GO联合化疗治疗 55-60岁AML患者的疗效。
人源化CD33单抗与b粒子同位素如131I、90Y连接时，可杀伤大量白血病细胞，但引起长时间的骨髓抑制，主要用于HSCT前的预处理 (Appelbaum FR，1992; Jurcic JG等，1995)。HuM195与a粒子同位素如 213Bi、 211Bi、211At连接后，进入骨髓、脾脏及肝脏的量比与ß 粒子同位素131I， 或 90Y 要高1000- 10000倍。Jurcic JG 等(2002)用213Bi HuM195治疗了18例复发或难治性AML或慢性CMML，几乎所有的同位素集中在骨髓、肝、脾等白血病细胞部位，无髓外毒性发生;观察的17例均发生骨髓抑制，14/15例(93%)血原始细胞下降，14/18例(78%)骨髓原始细胞下降，但无1例CR，说明对负荷大的患者疗效仍不太理想。
2.CD20单抗
CD20是B细胞的膜抗原。美罗华(Rituximab)是人鼠嵌合型的CD20单抗，治疗CD20+低度恶性淋巴瘤获得令人鼓舞的疗效，以后逐渐扩大到其它CD20+的淋巴细胞恶性疾病，包括毛细胞白血病(HCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、器官移植后的淋巴增殖性疾病(PTLD)。
美国MD Anderson 癌症中心采用CD20单抗联合Hyper-CVAD强烈化疗治疗了31例初治的Burkitt 淋巴瘤及白血病， CR率86%，3年OS、EFS、DFS分别为89%、80%、88%, 9例CR的老年患者均CCR 3年，疗效明显比既往的方法好，显示出CD20单抗在B-ALL上的应用前景(Thomas DA等, 2006)。 |
