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人源化单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗的研究(二)
2017-11-08 03:45:14 来源: 作者: 【 】 浏览:1504次 评论:0
腺癌患者,在赫赛汀与多西紫杉醇联合疗法中添加希罗达,可大大延缓了疾病恶化的时间,恶化的平均时间从13.8个月延长到了18.2个月,延长时间近32%,无恶化生存期也表现出了积极的倾向.Colomer等试验表明,HER-2在乳腺癌细胞表面的过表达与细胞的恶性转化相关,使其成为肿瘤治疗的靶点.
另据Bucbler等报道,Herceptin还可用于胰腺癌的治疗.体内外试验已证明,Herceptin对与高表达HER-2抗原的胰腺癌细胞有抑制生长作用.
Vogel等报道了一个多中心的trastuzumab单药治疗 114例转移性乳腺癌患者的 I临床研究结果,总有效率 26%,中位生存期为 24.4 个月 .同时,I临床试验显示,trastuzumab与卡铂、环磷酰胺、依托白甙、紫杉醇与多西紫杉醇联用可增加化疗疗效,可作为 Her2过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案.一项多中心试验评估了紫杉醇、卡铂联合trastuzumab与单纯应用紫杉醇、卡铂治疗 Her2过度表达的196例转移性乳腺癌的疗效显示,总有效率为52%和36%(P =0.04),中位无进展期分别为 10.7个月、7.1个月 (P =0.03).
2、4 cetuximabcetuximab/Erbitux(西妥昔单抗)是抗表皮生长因子受体 (epidermgrowth factor receptor,EGFR) 的人/鼠嵌合 IgG单克隆抗体.和EGFR的细胞外配体直接结合,抑制肿瘤的生长,并与化疗、放疗有协同作用.单独或与依立针对表皮生长因子受体(EGFR)胞外区的嵌合型人鼠单抗,主要用于治疗晚期结直肠癌.目前正在开展用于非小细胞肺癌(NSCLC)及鼻咽癌的I临床试验.cetuximab用于依立替康、奥沙利铂、氟尿嘧啶耐受的346例转移性结直肠癌患者治疗的多中心临床试验显示,总有效率为12.4%,中位无进展时间及总生存期为 1.4个月和 6.65个月.不良反应是痤疮 82.9%,3度皮疹 4.9%。目前联合治疗的临床试验正在进行中.一项对 20例直肠癌术前 cetuximab联合卡培他滨、放射治疗的 I期I临床试验结果显示,5例达病理完全缓解,6例仅有微残留灶.
Bonner 等报道了 cetuximab联合放疗治疗 21 1例头颈部鳞状细胞癌的疗效,中位局控期24.4个月(单纯放疗 为 14.9个月),中位生存期 49个月(单纯放疗为 29.3个月),说明cetuximab增强了放疗的敏感性,与单纯放疗组相比,除了皮疹、输液反应,其他不良反应 无显著性差异.
2、5 bevacizumabbevacizumab /Avastin(贝伐单抗),是抗血管内皮生长因子 (endothelial growfactor,VEGF)的重组人源化单抗.为 2004年 2月美国FDA批准上市的首个血管生成抑制剂,用于一线治疗晚期结直肠癌.bevacizumab是一种基因工程单克隆抗体,通过抑制可刺激新血管形成的血管内皮生长因子(VEGF)起效,已进入临床试验.I期临床试验中,贝伐单抗可降低血浆中游离VEGF水平且内受性良好,一名曾接受治疗的转移性乳腺癌患者的2期临床试验也证实了贝伐单抗的活性(22周内,17%的患者出现病惰缓解或稳定期的延长,其毒副作用轻微,仅在少数病例中出现高血压和蛋白尿,更重要的是没有明显出血倾向.
bevacizumab可导致高血压,极少情况下引发结肠穿孔一种抗血管内皮生长因子的基因工程单抗.目前尚开展针对 NSCLC、胃、食管腺癌的I临床试验.bevacizumab与化疗联合显示出了明显的疗效,一项bevacizumab 联合依立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸治疗92例晚期结直肠癌的多中心Ⅱ期临床试验结果显示,总有效率为49.4%,CR6.2%,中位生存期为 26.3个月,中位无进展生存期为 l0.7个月,37例患者出现轻微出血,9例出现血栓形成,13%患者出现高血压.
2.6 mylotarg是将抗生素 calicheamicin连接到 CD33Ig4抗体上的免疫结合药物.mylotarg是第一个于 2 000年获准上市的药物单抗耦联物,用于 CD33 、年龄大于60岁,已经不宜接受强烈化疗的首次复发急性髓细胞白血病(AML患者.van der Heiden等评估了mylotarg治疗3例 AML患者的疗效,总有效率为47%,CR30%,稳定67%。目前正在进行 mylotarg联合化疗的Ⅲ期I临床试验.
3、 存在问题与发展方向
3、1 靶向治疗药物中的单克隆抗体的人源化的不断完善:在临床治疗中使用鼠派生单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应,通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimeric antibody)的I-IPdVIA反应率较鼠源性单抗低,但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标.噬茵体抗体库技术和转基因小鼠技术是制备完全人源单抗的两种方法.因此,只有不断地完善单克隆抗体人源化的技术,才能更好地将完全人源化的单克隆抗体用于肿瘤分子靶向治疗中,从而使医学界迈向更高的台阶.
3.2 分子靶向治疗还有待完善:大多数实体瘤形成的机制很复杂,靶向治疗难度很大.肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变,但随着肿瘤生长,可能带来新的基因突变.而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖,最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因.目前,针对多基因突变开发不同的靶向药物是肿瘤治疗所面临的最大挑战,需要完全了解肿瘤靶点的特性、肿瘤相关基因及其蛋白产物的功能,因此分子靶向治疗还有很长的路要走.同时,分子靶向治疗只有与手术、放疗、化疗以及生物治疗等其他手段结合.取长补短,才可能在未来的肿瘤治疗领域大放异彩.
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