9 (范围：0.6至2.8)小时。活性代谢物，ACP-5862，的t1/2为6.9小时。
根据群体PK分析，Acalabrutinib均数表观清除率(CL/F)为159 L/hr，患者和健康受试者间有相似PK。
代谢
Acalabrutinib是主要地通过CYP3A酶被代谢，和一个次要程度，根据体外研究通过谷胱甘肽结合和酰胺水解。ACP-5862被确定为在血浆中主要活性代谢物有一个几何均数暴露(AUC) 为约2-至3-倍较高于acalabrutinib的暴露。至于对BTK抑制作用ACP-5862是约50%强度低于acalabrutinib。
排泄
一个单次100 mg放射性标记acalabrutinib剂量在健康受试者中给予后，在粪中回收84%的剂量和在尿中回收12%剂量，有低于1%剂量以未变化acalabrutinib被排泄。
特殊人群
年龄，种族，和体重
根据群体PK分析，年龄(42至90岁)，性别，种族(高加索人，非洲美国人)，和体重对acalabrutinib的PK没有临床上意义影响。.
肾受损
Acalabrutinib进行小肾消除。根据群体PK分析，在368例患者有轻度或中度肾受损(eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2，当MDRD被(肾病方程膳食修饰))估算未观察到临床上相关PK差别。尚未曽在有严重肾受损(eGFR <29mL/min/1.73m2，MDRD)或肾受损需要透析患者评价Acalabrutinib PK。
肝受损
Acalabrutinib在肝脏中被代谢。在一项肝受损研究中，与有正常肝功能受试者比较(n=6)，有轻度(n=6) (Child-Pugh A)和中度(n=6) (Child-Pugh B)肝受损受试者acalabrutinib暴露(AUC)分别增加低于两-倍。根据一项群体PK分析，在有轻度(n=41)或中度(n=3)肝受损受试者(总胆红素正常上限[ULN] 1.5至3倍间和任何AST)相对于有正常肝功能受试者(n=527)(总胆红素和AST在ULN内)未观察到临床相关PK差别。尚未曽在有严重肝受损患者(Child-Pugh C或总胆红素3和10倍ULN间和任何AST)评价Acalabrutinib的PK。
药物相互作用研究
CYP3A抑制剂对Acalabrutinib的影响
在健康受试者与一种强CYP3A抑制剂(200 mg伊曲康唑[itraconazole]每天1次共5天)共同给药增加 acalabrutinib Cmax至3.9-倍和AUC至5.1-倍。
基于生理学的药代动力学(PBPK)模拟用acalabrutinib和中度CYP3A抑制剂(红霉素，氟康唑[fluconazole]，地尔硫卓[diltiazem])显示共同给药增加acalabrutinib最大值和增加至2-至几乎3-倍[见药物相互作用(7)]。
CYP3A诱导剂对Acalabrutinib的影响
在健康受试者中与一种强CYP3A诱导剂(600 mg利福平每天1次共9天)共同给药减低acalabrutinib Cmax至68%和AUC至77%[见药物相互作用(7)]。
胃酸减低药物
Acalabrutinib溶解度随增加pH而减低。在健康受试者与一种抗酸药共同给药(1 g碳酸钙)减低acalabrutinib AUC至53%。共同给药与一种质子泵抑制剂(40 mg奥美拉唑[omeprazole]共5天)减低acalabrutinib AUC 43%[见药物相互作用(7)]。
体外研究
代谢途径
Acalabrutinib是一个CYP3A4/5，CYP2C8和CYP2C9的弱抑制剂，但不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2C19，和CYP2D6。活性代谢物(ACP-5862)是一个CYP2C8，CYP2C9和CYP2C19的弱抑制剂，但不抑制CYP1A2，CYP2B6，CYP2D6和CYP3A4/5。
Acalabrutinib是CYP1A2，CYP2B6和CYP3A4的一个弱诱导剂；活性代谢物(ACP-5862)弱地诱导CYP3A4。
根据体外数据和PBPK模型分析，在临床相关浓度与CYP底物期望无相互作用。
药物转运蛋白系统
Acalabrutinib是P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的一个底物。Acalabrutinib不是肾摄取转运蛋白OAT1，OAT3，和OCT2，或肝转运蛋白OATP1B1，和OATP1B3的底物。在临床上相关浓度Acalabrutinib不抑制P-gp，OAT1，OAT3，OCT2，OATP1B1，和OATP1B3。
Acalabrutinib可能通过肠道BCRP的抑制作用增加对共同给药的BCRP底物暴露(如，甲氨蝶呤)。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用acalabrutinib进行致癌性研究。.
Acalabrutinib不是致突变性在一项体外细菌回复突变(AMES)试验或在一项体外人淋巴细胞染色体畸变试验或在一项内大鼠骨髓微核试验。.
在大鼠生育力研究中，acalabrutinib对雄性大鼠生育力在暴露18-倍，或在雌性大鼠在暴露16-倍AUC观察到在患者在推荐剂量100 mg每天2次没有影响.
14 临床研究
CALQUENCE的疗效是根据试验LY-004名为“一项在有套细胞淋巴瘤受试者ACP-196的开放，2期研究”(NCT02213926)。试验LY-004总共纳入124例曽接受至少一次以前治疗有MCL患者。
中位年龄为68 (范围42至90)岁，80%为男性，和74%为高加索人。在基线时，93%的患者有一个ECOG性能状态0或1。自诊断中位时间为46.3月和以前治疗的中位数为2(范围1至5)，包括18%有以前干细胞移植。以前曽接受用BTK抑制剂治疗患者被排除。最常用以前方案为基于CHOP-方案(52%)和ARA-C(34%)。在基线时，37%的患者曽至少一个肿瘤有一个最大直径 ≥ 5 cm，73%有额外淋巴结涉及包括51%有涉及骨髓。简化MIPI评分(其中包括年龄，ECOG 评分，和基线乳酸脱氢酶和白细胞计数) 44%中为中间和在17%的患者中为高。
CALQUENCE被口服给予在100 mg每天2次直至疾病进展或不能接受毒性。中位剂量强度为98.5%。按照对非-何杰金氏的淋巴瘤(NHL)Lugano分类评估肿瘤反应。试验LY-004的主要疗效结局为总体反应率(ORR)和中位随访为15.2个月。
至最佳反应的中位时间为1.9个月。
淋巴细胞增多
CALQUENCE的开始，一个淋巴细胞计数暂时增加(被定义为绝对淋巴细胞计数(ALC) 从基线增加≥ 50%和一个基线后评估 ≥ 5 x 109)在31.5%的患者在试验LY-004。淋巴细胞增多的开始中位时间为1.1周和淋巴细胞增多的中位时间为6.7周。.
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
贮存
贮存在20°C-25°C (68°F-77°F)；外出允许至15°C-3 |
