不反映在一般患者群观察到的发生率。
在本节中描述的安全性数据反映对CALQUENCE暴露(100 mg每天2次)在124例患者有以前治疗的MCL在试验LY-004[见临床研究(14)]。用CALQUENCE治疗中位时间为16.6 (范围0.1 至26.6)个月。总共91例(73.4%)患者被用CALQUENCE治疗共 ≥ 6个月和74例(59.7%)患者被治疗共≥ 1年。
任何级别最常见不良反应(≥ 20%)为贫血，血小板减少，头痛，中性细胞减少，腹泻，疲乏，肌肉痛，和瘀伤。级别1严重程度对非-血液学，最常见事件为如下：头痛 (25%)，腹泻(16%)，疲乏(20%)，肌肉痛(15%)，和瘀伤(19%)。最常见级别≥ 3非-血液学不良反应(报道在至少2%的患者)为腹泻。
剂量减低或终止由于任何不良反应被报道分别在1.6%和6.5%的患者。
表2和3展示在有MCL用CALQUENCE治疗患者中观察到不良反应频数类别。
在4.8%的患者发生肌酐增加正常上限的1.5至3倍。
7 药物相互作用
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据动物中发现，当给予一位妊娠妇女CALQUENCE可能致胎儿危害。妊娠妇女中没有可得到的数据告知药物-关联风险。在动物生殖研究中，器官形成期间给予acalabrutinib至妊娠兔导致减低胎儿生长在母体暴露(AUC)约4倍暴露在患者在推荐剂量100 mg每天2次时(见数据)。 忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有一个出生缺陷，缺失，或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群，重大出生缺陷和临床上认可妊娠的流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。
数据
动物数据
在雌性大鼠中一项组合生育力和胚胎-胎儿发育研究，acalabrutinib被口服给予在剂量至200 mg/kg/day从交配前14天开始至妊娠天[GD]17。未观察到对胚胎-胎儿发育和生存影响。在妊娠大鼠中AUC在200 mg/kg/day为约16-倍AUC在患者在推荐剂量100 mg每天2次时。
在胎儿血浆中被确证acalabrutinib和其活性代谢物的存在。在兔中一项胚胎-胎儿发育研究，妊娠动物在器官形成阶段期间(从GD6-18)被口服给予acalabrutinib在剂量至200 mg/kg/day。Acalabrutinib的给予在剂量≥ 100 mg/kg/day产生母体毒性和100 mg/kg/day导致减轻的胎儿体重和延迟骨骼骨化。在妊娠兔中在100 mg/kg/day时AUC为约4-倍AUC在患者在100 mg每天2次。
8.2 哺乳
风险总结
关于acalabrutinib或其活性代谢物在人乳汁中的存在，它对哺乳喂养婴儿的影响，或乳汁产生的影响没有可得到的数据。Acalabrutinib和其活性代谢物是存在于哺乳大鼠的乳汁中。由于在一个哺乳喂养儿童来自CALQUENCE对不良反应潜能，建议哺乳妇女当服用CALQUENCE和最后剂量后共至少2周不要哺乳喂养。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定CALQUENCE的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在CALQUENCE临床试验中80/124 (64.5%)MCL患者为65岁或以上，和32例患者(25.8%)为75岁或以上。≥ 65岁和较年轻患者间未观察到安全性或疗效中相关临床差别。
11 一般描述
CALQUENCE(acalabrutinib)是一种Bruton酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂。对acalabrutinib的分子式为C26H23N7O2，而分子量为465.51。化学名为4-{8-amino-3-[(2S)-1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-2-yl]imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)}-N-(pyridine-2-yl)benzamide。下面显示acalabrutinib的化学结构：
Acalabrutinib是一个白色至黄色粉有pH-依赖性溶液溶解度。在pH值低于3自由地溶解在水和在pH值6以上实际上不溶解。.
为口服CALQUENCE胶囊含100 mg acalabrutinib和无活性成分：硅化微晶纤维素，部分预胶化淀粉，硬脂酸镁，和淀粉羟乙酸钠。胶囊壳含明胶，二氧化钛，黄色氧化铁，FD&C蓝2和用可食用的黑色墨水被印。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Acalabrutinib是BTK的一种小-分子抑制剂。Acalabrutinib和其活性代谢物，ACP-5862，来自在BTK活性部位与一个半胱氨酸残基部位共价结合，导致BTK酶活性的抑制作用。BTK为B细胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体途径的一种信号分子。在B细胞中，BTK信号导致对B-细胞增殖，交易[trafficking]，趋化作用[chemotaxis]，和黏附所需途径的活化。在非临床研究中，acalabrutinib抑制BTK介导的下游信号蛋白CD86和CD69的活化和被抑制的恶性B-细胞增殖和生存。
12.2 药效动力学
在有B-细胞恶性病患者给予100 mg每天2次，在外周血中BTK稳态占有[occupancy]中位数的≥ 95%是维持历时12小时，导致BTK在推荐给药间期至始至终失活[inactivation]。
心脏电生理学
在48例健康成年受试者一项随机化，双盲，双模拟，安慰剂-和阳性-对照，4-因素交叉彻底QTc研究中评价Acalabrutinib对QTc间期的影响。单剂量的acalabrutinib的给药，是4-倍最大推荐单次剂量不延长QTc间期至任何临床上相关程度(即，≥ 10 ms).
12.3 药代动力学
在健康受试者和有B-细胞恶性病患者中研究acalabrutinib的药代动力学(PK)。Acalabrutinib 表现几乎线性PK跨越一个剂量范围75至250 mg(0.75至2.5倍被批准的推荐单次剂量)和表现正比例性每天的血浆药物浓度剂量跨越时间曲线下面积(AUC)为1111 ng•h/mL和acalabrutinib的最大血浆浓度(Cmax)为323 ng/mL。
吸收
Acalabrutinib的几何均数绝对生物利用度为25%。至峰acalabrutinib血浆浓度中位时间(Tmax) 为0.75小时。
食物的影响
在健康受试者中，给予一个单次75 mg剂量的acalabrutinib(0.75倍被批准推荐单剂量)与一个高脂肪，高-卡路里餐(约918 卡路里，59克碳水化合物，59克脂肪，和39克蛋白质)不影响均数AUC当与空腹条件给药比较。结果得到的Cmax减低73%和Tmax被延迟1-2小时。
分布
Acalabrutinib与人血浆蛋白的可逆性结合为97.5%。体外均数血-与-血浆比值为20.7。稳态分布容积均数(Vss)为约34 L。
消除
一个单次口服剂量100 mg acalabrutinib后，acalabrutinib的末端消除半衰期的中位数(t1/2)为0. |
