表1
 　  アルガトロバン水和物群  プラセボ群 
改善率(改善以上/総症例)  66.7%(20/30例)  22.6%(7/31例) 

薬効薬理

1. トロンビン阻害作用14～17)
in vitro 試験において、アルガトロバン水和物はトロンビンによるフィブリン生成、血小板凝集及び血管収縮を強く阻害するが、他のトリプシン様セリン蛋白分解酵素に対する阻害効果は弱く、トロンビンを選択的に阻害する。

2. 血液凝固阻止作用

(1)
in vitro 試験において、PT、aPTTを濃度に依存して延長したが、ヘパリンのような急激な延長は認められていない18)。

(2)
健康成人にアルガトロバン水和物2.25mgを30分かけて点滴静注した場合、PTは1.18倍、部分トロンボプラスチン時間(PTT)は1.57倍に延長する1)。

(3)
脳血栓症急性期患者に1日あたりアルガトロバン水和物60mgを2日間持続点滴静注した場合、PTは1.17倍、aPTTは1.53倍に延長する19)。

(4)
慢性動脈閉塞症患者にアルガトロバン水和物10mgを3時間かけて点滴静注した場合、PTは1.14倍、aPTTは1.38倍に延長する8)。

(5)
血液透析患者にアルガトロバン水和物を1時間あたり12～48mg投与した場合、PTは2.5倍、PTTは3.4倍に延長する20)。

3. 脳血栓症急性期における凝固亢進状態に及ぼす作用19)
脳血栓症急性期患者において本剤投与によりフィブリノペプチドA(FPA)が有意に低下した。

4. 阻血肢の組織酸素分圧等に及ぼす作用21)
慢性動脈閉塞症患者において本剤投与により阻血肢の経皮的組織酸素分圧、皮膚温度、深部温度が有意に上昇した。

5. 抗血栓効果

(1) 脳血栓症22, 23)
光増感反応による中大脳動脈血栓症モデル(ラット)に対し、Ischemic Penumbraにおけるフィブリン微小血栓生成抑制、局所脳血流量改善、梗塞領域の拡大抑制及び片麻痺様の神経症候の改善作用を示す。

(2) 慢性動脈閉塞症24)
大腿動脈内乳酸注入による末梢動脈閉塞症モデル(ラット)に対し、病変の進展を抑制する。

(3) 血液体外循環

1)
アンチトロンビンIII低下マウス及びラットにおける血栓症モデルに対し血栓生成抑制作用を示す。ヘパリンは同様の試験で血栓生成抑制作用を示さない25)。

2)
実験的体外循環モデル(イヌ)に対し、アルガトロバン水和物単独使用により、体外循環を行うことが可能である26)。

有効成分に関する理化学的知見

1. 一般名
アルガトロバン水和物(Argatroban Hydrate)

2. *化学名
(2R ,4R )-4-Methyl-1-((2S )-2-{[(3RS )-3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl]sulfonyl}amino-5-guanidinopentanoyl)piperidine-2-carboxylic acid monohydrate

3. 分子式
C23H36N6O5S・H2O

4. 分子量
526.65

5. *構造式

6. *性状
白色の結晶又は結晶性の粉末で、味は苦い。酢酸(100)に溶けやすく、メタノールにやや溶けにくく、エタノール(99.5)に溶けにくく、水に極めて溶けにくい。光によって徐々に分解する。

7. 分配係数
0.031(pH6.0、クロロホルム/緩衝液)

取扱い上の注意

本品は、「ワンポイントカットアンプル」を使用しているので、アンプル枝部のマークを上にして、反対方向に折りとること。

承認条件

・ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)II型における血栓症の発症抑制

・**下記患者における血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析）
　　ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）II型患者

・**ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）II型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止

国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

包装

スロンノンHI注10mg/2mL　(2mL)　10管

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
長沢　洋ほか：臨床薬理 1981；12(3)：359-375

2)
社内資料：アルガトロバンの代謝に関与するヒトチトクロームP450(CYP)分子種の推定

3)
井澤　修ほか：薬理と治療 1986；14(S-5)：1113-1125

4)
田崎義昭ほか：基礎と臨床 1986；20(17)：9041-9048

5)
田崎義昭ほか：臨床と研究 1986；63(9)：3047-3057

6)
田崎義昭ほか：医学のあゆみ 1987；141(8)：499-515

7)
田崎義昭ほか：医学のあゆみ 1992；161(11)：887-907

8)
田辺達三ほか：臨床医薬 1986；2(12)：1635-1644

9)
田辺達三ほか：臨床医薬 1986；2(12)：1645-1655

10)
田辺達三ほか：循環器科 1987；22(2)：185-202

11)
Ota K, et al.：Nephrol Dial Transplant. 2003；18(8)：1623-1630

12)
社内資料：アルガトロバンのヘパリン起因性血小板減少症に対する臨床試験(自らが実施する治験)

13)
社内資料：An open-label study of argatroban in patients with heparin-induced thrombocytopenia(HIT)

14)
Kikumoto R, et al.：Biochemistry 1984；23(1)：85-90

15)
Okamoto S, et al.：Biochem Biophys Res Commun. 1981；101(2)：440-446

16)
原　啓人ほか：薬理と治療 1986；14(S-5)：875-881

17)
Nakamura K, et al.：Thromb Res. 1