妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には，本剤を投与せず，インスリン製剤等を使用すること．〔カナグリフロジンの動物実験（ラット）で，ヒトの妊娠中期及び後期にあたる期間の曝露により，幼若動物に腎盂及び尿細管の拡張が報告されている．また，動物実験（ラット）でテネリグリプチン及びカナグリフロジンが胎児へ移行することが報告されている．〕

2.
授乳中の婦人には，本剤投与中は授乳を避けさせること．〔動物実験（ラット）でテネリグリプチン及びカナグリフロジンの乳汁中への移行が報告されている．〕

小児等への投与

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）．

臨床検査結果に及ぼす影響

カナグリフロジンの作用機序により，本剤服用中は尿糖陽性，血清1,5-AG（1,5-アンヒドログルシトール）低値を示す．尿糖及び血清1,5-AGの検査結果は，血糖コントロールの参考とはならないので注意すること．

適用上の注意

薬剤交付時
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること．〔PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている．〕

その他の注意

1.
海外臨床試験においてテネリグリプチン160mgを1日1回投与したときにQT延長が報告されている．（「薬物動態」の項参照）
（本剤の有効成分であるテネリグリプチンの承認された用法及び用量は20mg又は40mgを1日1回である．）

2.
カニクイザルを用いたテネリグリプチンの52週間反復経口投与毒性試験において，75mg/kg/日投与で尾，四肢及び耳介等に表皮剥脱・痂皮・潰瘍等の皮膚症状が認められた．このときのAUC0-24hは，1日40mgをヒトに投与したときの約45倍に達していた．なお，同様の毒性所見は，他の動物種（ラット，マウス及びウサギ）及びヒトでは報告されていない．

3.
雌雄ラットを用いたカナグリフロジンの2年間反復投与がん原性試験（10，30及び100mg/kg/日）において，10mg/kg/日以上の雄で精巣に間細胞腫，100mg/kg/日の雌雄で副腎に褐色細胞腫及び腎臓に尿細管腫瘍の発生頻度の増加が認められた．ラットにカナグリフロジン10mg/kg/日（雄）又は100mg/kg/日（雌）を反復経口投与したときの曝露量（AUC0-24h）は，最大臨床推奨用量（1日1回100mg）の約6倍又は約84倍であった．
薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 単回投与
健康成人男性を対象に本剤又は単剤併用投与時の生物学的同等性試験のデータは以下の図表のとおりであり，生物学的同等性が認められた1）．

図　健康成人男性に本剤又はテネリグリプチン20mg/カナグリフロジン100mgの併用で単回経口投与したときの血漿中濃度推移（上：血漿中テネリグリプチン濃度，下：血漿中カナグリフロジン濃度）
（平均値＋標準偏差，n＝24）
（表1参照）

(2) 食事の影響
健康成人男性を対象に本剤を空腹時又は食事10分後（食後投与）に単回経口投与したときの薬物動態パラメータは以下のとおりであった．
（表2参照）
2. 蛋白結合率
テネリグリプチンのヒト血漿蛋白結合率は77.6～82.2％であった（in vitro）2）．カナグリフロジンのヒト血漿蛋白結合率は約98％であった（in vitro）3）．

3. 代謝

テネリグリプチン

1)
健康成人（外国人，6例）に，［14C］標識テネリグリプチン20mgを単回経口投与したとき，血漿中に未変化体，及び代謝物M1，M2，M3，M4及びM5が認められた．また，投与後72時間までの血漿中放射能濃度から算出したAUC0-∞に対するテネリグリプチン，M1，M2，M3，M4及びM5のAUC0-∞の割合はそれぞれ71.1％，14.7％，1.3％，1.3％，0.3％及び1.1％であった4）．

2)
テネリグリプチンの代謝には主にCYP3A4及びフラビン含有モノオキシゲナーゼ（FMO1及びFMO3）が関与した．また，CYP2D6，3A4及びFMOに対して弱い阻害作用を示したが（IC50値：489.4，197.5及び467.2μmol/L），CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C8/9，2C19及び2E1に対して阻害作用を示さず，CYP1A2及び3A4を誘導しなかった（in vitro）5）．

カナグリフロジン

1)
健康成人（外国人，6例）に，［14C］標識カナグリフロジン192mgを単回経口投与したとき，投与後24時間までの血漿中総放射能に占める未変化体及び代謝物の割合は，カナグリフロジン（45.4～98.7％），グルクロン酸抱合代謝物M5（1.9～29.6％）及びM7（16.0～28.8％）及び酸化代謝物M9（2.42～3.70％）であった6）．
（本剤の有効成分であるカナグリフロジンの承認された用法及び用量は100mgを1日1回である．）

2)
カナグリフロジンのグルクロン酸抱合代謝には主にUGT1A9及び2B4が，酸化代謝には主にCYP3A4次いで2D6が関与した．CYP2B6，2C8，2C9及び3A4に対して弱い阻害作用を示したが（IC50値：16，75，80及び27μmol/L），CYP1A2，2A6，2C19，2D6及び2E1に対して阻害作用を示さなかった．また，いずれのCYP分子種に対しても時間依存的阻害作用を示さず，CYP1A2，2B6，3A4，2C9及び2C19を誘導しなかった．UGT1A1及び1A6に対して弱い阻害作用を示したが（IC50値：91及び50μmol/L），UGT1A4，1A9及び2B7に対して阻害作用を示さなかった（in vitro）7）．

4. 排泄

テネリグリプチン

1)
健康成人に，テネリグリプチンとして20及び40mgを空腹時に単回経口投与したとき（各6例），投与量の21.0～22.1％が尿中に未変化体として排泄され，腎クリアランスは37～39mL/h/kgであった8）．

2)
健康成人（外国人，6例）に，［14C］標識テネリグリプチン20mgを単回経口投与したとき，投与後216時間までに投与放射能の45.4％が尿中に，46.5％が糞中に排泄された．また，投与後120時間までの投与量に対する未変化体，M1，M2及びM3の累積尿中排泄率は，それぞれ14.8％，17.7％，1.4％，1.9％であり，未変化体，M1，M3，M4及びM5の累積糞中排泄率は，それぞれ26.1％，4.0％，1.6％，0.3％及び1.3％であった4）．

3)
テネリグリプチン