未观察到这些受试者和较年轻受试者间安全性和有效性的总体差别。在新诊断成年患者有AMLMYLOTARG单药治疗的使用是被一项随机化对照试验有118用MYLOTARG治疗患者支持。所有患者是超过年龄60岁和65%患者为75岁以上。未观察到按年龄有效性总体差别。
MYLOTARG作为单药复发或难治性AML的治疗的使用是被一项单臂试验支持其中包括27患者65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到总体差别。老年患者经历一个较高率的发热和严重或较大感染。
11. 一般描述
Gemtuzumab ozogamicin是一抗体-药物结合物(ADC)由指向CD33-单克隆抗体(hP67.62重组人源化免疫球蛋白[Ig] G4，kappa抗体通过在NS0细胞哺乳动物细胞培养产生)被公家地连接至细胞毒药物N-胰腺ɣ(希文)calicheamicin组成。Gemtuzumab ozogamicin由结合的和非结合的gemtuzumab组成。结合的分子不同于活化的calicheamicin 衍生附着至gemtuzumab分子数。结合的calicheamicin衍生物每gemtuzumab分子数量范围从主要地零至6，有一个平均2至3克分子的calicheamicin衍生每克分子的gemtuzumab。
注射用MYLOTARG(gemtuzumab ozogamicin)被供应为一个无菌，白色至灰白色，无防腐剂冻干饼或粉为静脉给药。每个单-剂量小瓶输送4.5 mg gemtuzumab ozogamicin。无活性成分为右旋糖酐40(41.0 mg)，氯化钠(26.1 mg)，无水磷酸氢二钠(2.7 mg)，磷酸二氢钠一水合物(0.45 mg)，和蔗糖(69.8 mg)。用5 mL的注射用水USP重建后，浓度为1 mg/mL的gemtuzumab ozogamicin有一个可输送容积4.5 mL(4.5 mg)。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Gemtuzumab ozogamicin是一个指向CD33-抗体-药物结合物(ADC)。抗体部分(hP67.6)识别人CD33抗原。小分子，N-乙酰 ɣ calicheamicin，是一个细胞毒剂是通过一个连接物共价地附着至抗体。非临床数据提示gemtuzumab ozogamicin的抗癌活性是由于ADC的结合至CD33-表达肿瘤细胞，接着ADC-CD33复合物的内化，和N-乙酰ɣ calicheamicin dimethyl hydrazide通过连接物的水解裂解的细胞内释放。N-乙酰ɣ calicheamicin dimethyl hydrazide的活化诱发双链DNA断裂，随后诱导细胞周期停止和凋亡细胞死亡。
12.2 药效动力学
被假设为了最大输送calicheamicin至白血病母细胞需要CD33抗原位点中最高百分率的饱和。跨越gemtuzumab ozogamicin在给药水平2 mg/m2和以上给药后研究观察到接近最大外周CD33饱和。
在9 mg/m2 gemtuzumab ozogamicin(2次给药，14天间隔)，对VOD增加风险作为首次剂量gemtuzumab ozogamicin增加的Cmax。在有以前干细胞移植患者中在VOD增加是更明显。
12代.3 药动力学
对分次给药方案没有临床PK数据。当gemtuzumab ozogamicin被给予在9 mg/m2时(2次给药，14天间隔)，对接受9 mg/m2 gemtuzu mab ozogamicin患者首次剂量后Cmax为3.0 mg/mL和在第二次剂量后增加至 3.6 mg/mL。
分布
在体外N-乙酰ɣ calicheamicin dimethyl hydrazide是约97%结合至人血浆蛋白。群体PK分析发现hP67.6抗体的分布的总容积(V1 [6.31 L]和V2[15.1 L]的和)将是约21.4 L在患者。
消除
首次剂量后hP67.6 从血浆清除率(CL)值为为0.35 L/h和第二剂后0.15 L/h ，一个减低粗略地60%。对hP67.6首次剂量后末端血浆半衰期(t½)为62小时和第二次给药后90小时。
代谢
体外研究显示N-乙酰 ɣ calicheamicin dimethyl hydrazide被广泛地代谢，二硫键部分主要地通过非酶学还原。
特殊人群
年龄，种族，性别，轻度或中度肾受损(肌酐清除率[CLcr] 30-89 mL/min通过Cockcroft-Gault公式计算)或轻度肝受损对gemtuzumab ozogamicin药代动力学无临床上显著影响。不知道gemtuzumab ozogamicin药代动力学在患者有严重肾受损(CLcr 15-29 mL/min)或中度(总胆红素大于1.5x to 3.0x ULN)和严重肝受损(总胆红素大于3x ULN)的影响。
药物相互作用研究
未曽进行临床药物相互作用研究。
体外研究
在临床上相关浓度，gemtuzumab ozogamicin有一个低潜能对：
● 抑制CYP450酶：CYP1A2，CYP2A6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4/5.
在临床上相关浓度，N-乙酰ɣ calicheamicin dimethyl hydrazide有一个低潜能对：
● 抑制CYP450酶：CYP1A2，CYP2B6 ，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4/5.
● 诱导CYP450酶：CYP1A2，CYP2B6，和CYP3A4.
● 抑制UGT酶：UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，和UGT2B7.
● 抑制药物转运蛋白：P-gp(P-糖蛋白)，乳癌耐药蛋白(BCRP)，有机阴离子转运蛋白(OAT)1和OAT3，有机阳离子转运蛋白(OCT)2，和 有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用gemtuzumab ozogamicin进行正式致癌性研究。在毒性研究中，大鼠被每周用gemtuzumab ozogamicin在剂量至7.2 mg/m2/周给药共6周。在6周给药后，大鼠发生在肝中卵圆细胞增生，它被认为是潜在的癌前发现，在7.2 mg/m2/week(根据AUC在最大推荐剂量患者暴露约16倍)。用其他抗体-calicheamicin结合物在大鼠包括嗜碱性和/或嗜酸性改变细胞病灶和肝细胞腺瘤观察到其他癌前或肿瘤变化。这些动物发现与人相关性是不确定。
Gemtuzumab ozogamicin为致染色体畸变，在体内在小鼠骨髓中接受单剂量大于或等于22.1 mg/m2。这与被calicheamicin已知诱导DNA断裂一致。N-乙酰ɣ calicheamicin dimethyl hydrazide(被释放的细胞毒药物)在细菌回复突变分析是致突变性和在体外在人TK6细胞致染色体畸变分析。
在一项雌性生育力研究中，雌性大鼠每天与未处理的雄性大鼠交配前被给予静脉剂量的gemtuzumab ozogamicin至1.08 mg/m2共14天。黄体数显著减低和在植入物1.0 |
