sec从基线增加在4/162患者(3%)在BESPONSA臂和在研究者选择的化疗臂3/124患者(2%)。在BESPONSA臂观察到无患者在QTcF > 500 msec增加和在研究者选择的化疗臂为1/124患者(1%)。QTcF从基线减轻变化的集中趋势分析[Central tendency analysis]显示对QTcF的最高均数(2-侧90% CI的上限)为15.3(21.1) msec，在BESPONSA臂被观察到在周期4/天1/1小时[见警告和注意事项(5.5)]。
12.3 药代动力学
Inotuzumab ozogamicin均数Cmax为308 ng/Ml。每周期均数模拟总AUC为100,000 ng●h/mL。在有复发的或难治性ALL患者，周期4实现稳态药物浓度。通过多次给药后预计在周期4，一个5.3倍inotuzumab ozogamicin的积蓄。
分布
在体外N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide为约97%结合至人血浆蛋白。在人中，inotuzumab ozogamicin的总分布容积为约12 L。
消除
通过一个有线性和时间-依赖清除率组分2-房室模型很好描述inotuzumab ozogamicin的药代动力学。在234患者有复发的或难治性ALL，在稳态时inotuzumab ozogamicin的清除率为0.0333 L/h和末端半衰期(t½)为12.3天。多次给药后预计在周期4，inotuzumab ozogamicin的积蓄为5.3倍。
代谢
在体外，N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide是主要地通过非酶还原被代谢。在人中，N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide血清水平为典型地低于定量低限。
特殊人群
利用一个群体药代动力学分析评估内源性因子对inotuzumab ozogamicin药代动力学的影响 除非另有说明。年龄(18至92 岁)，性别，和种族(亚裔相比较非-亚裔[高加索，黑种人，和未说明])对inotuzumab ozogamicin的药代动力学无临床上显著影响。体表面积被发现显著地影响inotuzumab ozogamicin处置。BESPONSA是根据体表面积给药[见剂量和给药方法(2.1)]。
有肾受损患者
在患者有轻度肾受损(肌酐清除率[CLcr；根据Cockcroft-Gault公式] 60-89 mL/min；n=237)，中度肾受损(CLcr 30-59 mL/min；n=122)，或严重的肾受损(CLcr 15-29 mL/min；n=4)与有正常肾功能患者(CLcr ≥90 mL/min；n=402)中inotuzumab ozogamicin的清除率为相似。不知道在患者有肾病终末期有或无血液透析inotuzumab ozogamicin的安全性和疗效。
有肝受损患者
在有轻度肝受损患者(总胆红素≤ULN和AST > ULN，或总胆红素 >1.0-1.5 × ULN和AST任何水平；n=150)与患者有正常肝功能(总胆红素/AST ≤ULN；n=611)中inotuzumab ozogamicin的清除率是相似。在有中度和严重肝受损患者(总胆红素 >1.5 ULN)数据不够充分。
药物相互作用
在体外
代谢途径和转运系统对BESPONSA的影响
N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide是P-糖蛋白(P-gp)的底物.
BESPONSA对代谢途径和转运蛋白系统的影响
在临床上相关浓度，N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide对以下有低潜能：
抑制细胞色素P450(CYP 450)酶：CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4/5。
诱导CYP450酶：CYP1A2，CYP2B6，和CYP3A4。
抑制UGT酶：UGT1A1，UGT1A4，UGT1A6，UGT1A9，和UGT2B7。
抑制药物转运蛋白：P-gp，乳癌耐药性蛋白(BCRP)，有机阴离子转运蛋白(OAT)1和OAT3，有机阳离子转运蛋白(OCT)2,和有机阴离子转运多肽(OATP)1B1和OATP1B3。
在临床上相关浓度，inotuzumab ozogamicin对以下有以一个低潜能：
抑制CYP450酶：CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4/5。
诱导CYP450酶：CYP1A2，CYP2B6，和CYP3A4。
13. 非临床药理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用inotuzumab ozogamicin进行正式致癌性研究。在毒性研究中，大鼠被每周给药共4或26周用inotuzumab ozogamicin在剂量分别至4.1 mg/m2和0.73 mg/m2。26周给药后，大鼠肝中发生肝细胞腺瘤在0.73 mg/m2(根据AUC在最大推荐剂量暴露的约2倍)。
雄性小鼠接受单次剂量≥1.1 mg/m2在体内在骨髓Inotuzumab ozogamicin为致染色体断裂。这是与已知的被calicheamicin的DNA断裂的诱导作用一致。N-乙酰基-γ-卡奇霉素dimethylhydrazide(从inotuzumab ozogamicin释放的细胞毒药物)在体外细菌回复突变(Ames)试验是致突变性
在一项雌性生育力和早期胚胎发育研究，雌性大鼠被每天静脉给予inotuzumab ozogamicin 至0.11 mg/m2 共2周交配前至妊娠的天7。观察到再吸收和活胚胎数减低比例增加和妊娠子宫重量在0.11 mg/m2剂量水平(根据AUC在推荐剂量暴露时约2倍)。在重复-给药毒理学研究在雌性生殖器官发生在另外发现和包括卵巢和子宫重量减低，和卵巢和子宫萎缩。在重复-给药毒理学研究雄性生殖器官发生的发现和包括睾丸重量减低，睾丸退行性变性，精子过少，和前列腺和精囊萎缩。睾丸退行性变性和精子过少为非可逆性4-周后非给药阶段。在26-周时间的慢性研究，对生殖器官不良效应发生在≥0.07 mg/m2 在雄性大鼠和在0.73 mg/m2雌性猴[见在特殊人群中使用(8.3)]。
14. 临床研究
患者有复发的或难治性ALL – INO-VATE ALL
在INO-VATE ALL(NCT01564784)一项随机化(1:1)，开放，国际，多中心研究在患者有复发的或难治性ALL评价BESPONSA的安全性和疗效。患者根据在随机化时首次缓解的时间(< 12个月或≥ 12个月，抢救治疗(抢救1或2)和患者随机化时年龄(< 55或≥ 55岁)被分层。合格患者为年龄 ≥ 18 岁有费城染色体-阴性或费城染色体-阳性复发的或难治性B-细胞前体ALL。所有患者被要求有 ≥ 5%骨髓原始细胞和有接受1或2次以前诱导化疗方案为ALL。有费城染色体-阳性B-细胞前体ALL患者被要求有疾病失败的治疗有至少1种酪氨酸激酶抑制剂和标准化疗。表1显示 |
