-1，7/263(3%)受试者(2 有基因型1a，4有基因型3a，和1有基因型4d)没有实现SVR12和合格的对耐药性分析；6 复发的和1经受病毒学突破。所有病毒学失败有肝硬化和所有有一个以前含索非布韦DAA方案；3被以前用ledipasvir/索非布韦治疗，2为以前用索非布韦/velpatasvir治疗，和2以前被用达卡他韦和索非布韦治疗。6/7 病毒学失败有 基线NS5A抑制剂耐药性-关联取代在位置30或93。所有7 病毒学失败有NS5A耐药性-关联取代在一个失败时利用一个敏感性阈值1% 病毒群。
2例基因型1a病毒学失败受试者中，一例受试者有病毒学突破在周12有病毒有NS5A耐药性-关联取代Q30T在基线时和失败和出现NS5A耐药性-关联取代 L31M和Y93H在突破时；其他受试者有病毒有NS5A耐药性-关联取代Y93N在基线时和复发和低-水平K24R(1.2%)的出现在NS5A和V36A(2%)在NS3在复发时。
4例基因型3a病毒学失败受试者中，一例受试者有病毒有出现NS5A耐药性-关联取代E92K。两例受试者有病毒有Y93H在复发时是从基线丰富。其余受试者有病毒有NS5A耐药性-关联取代A30K在基线和复发时和低-水平Q41K(2%)，V55A(3%)和R155M(1%)取代在NS3中在复发时的出现。
基因型4d受试者复发有病毒有出现NS5A耐药性-伴取代Y93H。
来自POLARIS-1病毒学失败受试者中无NS5B核苷酸类似物抑制剂耐药性-关联取代出现。
在POLARIS-4，182例DAA-经受受试者没有接受一个NS5A抑制剂用VOSEVI治疗共12周，182(1%)受试者复发的1例受试者(基因型1a)和合格的对耐药性分析。在这个受试者在复发时出现 NS5A耐药性-伴取代 M28T(7.5%)。在这个受试者在复发时未观察到NS3/4A NS5A蛋白酶抑制剂或核苷酸类似物NS5B 抑制剂取代。
耐药性-关联取代的持久性
不能得到索非布韦，velpatasvir或voxilaprevir 耐药性-关联取代的持久性数据。其他NS5A抑制剂的给药后在在大多数患者中曽发现NS5A抑制剂耐药性-关联取代持续长于一年。不知道含索非布韦，velpatasvir，或voxilaprevir耐药性-关联取代病毒出现或存在的长期临床影响。
基线 HCV 变异体对治疗反应的影响
进行分析开拓对在POLARIS-1和POLARIS-4受试者SVR12率和预先存在基线NS3/4A NS5A蛋白酶抑制剂和NS5A 抑制剂耐药性-关联取代间关联。在耐药性分析中被考虑的氨基酸位置包括NS3位置36，41，43，54，55，56，155，156，和168，和NS5A位置24，28，30，31，58，92，或93。基线耐药性-关联的氨基酸取代，它可能包括天然多态性或治疗前-出现取代相对于亚型-特异性参比，利用一个敏感性阈值15%的病毒群被下一代测序分析鉴定。
总体而言，基线NS3/4ANS5A蛋白酶抑制剂，NS5A抑制剂，和核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂耐药性-关联取代的存在不改变SVR率对DAA-经受受试者在POLARIS-1和POLARIS4试验患者接受12周的VOSEVI。对用VOSEVI治疗共12周受试者，SVR12率在受试者有或无基线 NS3和NS5A 耐药性-关联取代在 POLARIS-1和POLARIS-4试验为所有大于或等于97%。
在POLARIS 1中，其中包括NS5A抑制剂-经受受试者，跨越所有基因型79%(206/260)的受试者有基线NS5A耐药性-关联取代。最普遍NS5A耐药性-关联取代为在主要耐药性-关联氨基酸位置30(97/206；47%)，31(58/206；28%)和93(103/206；50%)。55%(n=113/206)的受试者有一个单个NS5A耐药性-关联取代，而2 耐药性-关联取代被检测到在65/206受试者(32%)和3或更多被检测到在28/206受试者(14%)。总体而言普遍性NS3/4A NS5A蛋白酶抑制剂耐药性-关联取代跨越所有基因型为15%(37/248)。最普遍NS3 耐药性-关联取代为在位置36(5/17；29%)和168(7/17；41%)在基因型1a和位置56在基因型1b(8/12；67%)。取代在位置36，56，或168被检测到在1-2受试者对每个基因型2，3或4。
在POLARIS-4中，其中包括DAA-经受受试者没有接受一个NS5A抑制剂，32%(57/177)的受试者接受12周的VOSEVI有基线NS5A抑制剂耐药性-关联取代。受试者的大多数有一个单个NS5A耐药性-关联取代(n=40；70%)。最普遍NS5A耐药性-关联取代为在氨基酸位置 31(n=27；47%)。总体而言普遍性基线NS3/4ANS5A蛋白酶抑制剂耐药性-关联取代为12%(21/169)。最普遍NS3 耐药性-关联取代为在位置55(5/10)和168(3/10)在基因型1a，位置 56在基因型1b(3/5)和基因型2(3/3)，和在位置168在基因型4(3/3)。
在18/19(95%)受试者中实现SVR12患者有基线核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂耐药性-关联取代在POLARIS-1，包括2受试者有病毒有S282T核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂耐药性-关联的取代除了NS5A耐药性-关联取代在基线。在POLARIS-4中，总共14受试者有病毒有核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂耐药性-关联取代 在基线和所有实现SVR12。
交叉耐药性 交叉-耐药性是可能性HCV NS3/4A NS5A蛋白酶抑制剂间和HCV NS5A抑制剂间按类别。索非布韦，velpatasvir，和voxilaprevir为各自活性对取代伴随耐药性与其他DAAs类别有不同作用机制(如，voxilaprevir为完全活性对病毒有NS5A耐药性-关联取代和核苷酸类似物NS5B 抑制剂耐药性-关联取代)。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生和突变发生
索非布韦：索非布韦没有遗传毒性在一系列在体外或体内分析，包括细菌致突变性，染色体畸变用人外周血淋巴细胞和体内小鼠微核试验。
索非布韦不是致癌性在一个2-年小鼠研究(至200 mg/kg/day在雄性和600 mg/kg/day在雌性)和在一项2-年大鼠研究(至750 mg/kg/day)，导致主要循环代谢物 GS-331007暴露在人在推荐人剂量(RHD) 暴露约4和17倍(分别在雄性和雌性小鼠)和9倍(在大鼠)。
Velpatasvir：在一系列在体外或在体内试验中Velpatasvir不是遗传毒性，包括细菌致突变性，利用人外周血淋巴细胞染色体畸变，和体内大鼠微核试验。
Velpatasvir不是致癌性在一项26-周转基因小鼠研究(直至1000 mg/kg/day)。在大鼠中正在进行一项致癌性研究。
Voxilaprevir：Voxilaprevir不是遗传毒性在一系列在体外或体内试验中，包括细菌致突变性，利用人外周血淋巴细胞染色体致畸和体内大鼠体内大鼠微核试验。
未曽进行对voxilaprevir致癌性研究。
生育率受损
索非布韦：当在大鼠中评价索非 |
