vir是药物转运蛋白P-gp和BCRP的底物而GS-331007 不是。Voxilaprevir，和对velpatasvir程度较低，也是OATP1B1和OATP1B3的底物。在体外，观察到velpatasvir被CYP2B6，CYP2C8，和CYP3A4缓慢代谢更新而voxilaprevir被CYP1A2，CYP2C8，和主要地。CYP2B6，CYP2C8，或 CYP3A4(如，圣约翰草，卡马西平)的P-gp和/或中度至强效诱导剂诱导剂可能显著地减低索非布韦，velpatasvir，和/或voxilaprevir的血浆浓度导致减低的VOSEVI治疗效应[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.3)，和药物相互作用(7.3)]。与抑制P-gp和/或BCRP药物共同给药可能增加索非布韦，velpatasvir，和/或voxilaprevir血浆浓度不增加GS-331007血浆浓度。与抑制OATP共同给药可能增加voxilaprevir血浆浓度。抑制CYP2B6，CYP2C8，或CYP3A4药物可能增加velpatasvir和/或voxilaprevir的血浆浓度。
索非布韦和GS-331007 不是药物转运蛋白P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，或OCT1的抑制剂和GS-331007不是一个OAT1，OAT3，OCT2，或MATE1的抑制剂。索非布韦和GS-331007不是抑制剂或CYP或UGT1A1酶的诱导剂
Velpatasvir是一个药物转运蛋白P-gp，BCRP，OATP1B1，OATP1B3，和OATP2B1的抑制剂，而它涉及在药物相互作用与这些转运蛋白是主要地限于吸收过程。在临床上相关浓度，velpatasvir不是一个肝转运蛋白OATP1A2或OCT1，肾转运蛋白OCT2，OAT1，OAT3或MATE1，或CYP或UGT1A1酶的抑制剂。
Voxilaprevir是一个抑制剂 of 药物转运蛋白P-gp，BCRP，OATP1B1和OATP1B3，和它的涉及在与这些转运蛋白药物相互作用是主要地限于吸收过程。在临床上相关浓度，voxilaprevir不是一个肝转运蛋白OCT1，肾转运蛋白OCT2，OAT1，OAT3或MATE1，或CYP或UGT1A1酶的抑制剂。
表6中显示共同给药药物对索非布韦，GS-331007，velpatasvir，和voxilaprevir暴露的影响。表7中显示索非布韦，velpatasvir，voxilaprevir，索非布韦/velpatasvir，或VOSEVI对共同给药药物暴露的影响。
观察到以下共同给药药物用VOSEVI(炔雌醇/诺孕酯)或它的组分索非布韦/velpatasvir(dolutegravir)或索非布韦药代动力学参数无影响(美沙酮).
12.4 微生物学
作用机制 索非布韦是一种HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂，它对病毒复制需要。索非布韦是一种核苷酸前药进行细胞内代谢形成药理学上活性尿苷类似物三磷酸(GS-461203)，它可能通过NS5B聚合酶被并合至HCV RNA和作用如同一个链终止器。在一种生化分析，GS-461203抑制来自HCV 基因型1b，2a，3a，和4a重组NS5B聚合酶活性有一个IC50值范围从0.36至3.3 μM。GS-461203不是一个人DNA和RNA聚合酶的抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。
Velpatasvir是一个HCVNS5A蛋白的抑制剂，它对病毒复制需要。在细胞培养中耐药性选择和交叉-耐药性研究表明velpatasvir靶向NS5A为它的作用模式。
Voxilaprevir是一个非共价， NS3/4A蛋白酶的可逆的抑制剂，它为HCV编码的聚合蛋白的蛋白水解裂解(至NS3，NS4A，NS4B，NS5A，和NS5B蛋白的成熟型)所需和对病毒抑制作用分析复制至关重要。在一项生化抑制作用分析中，voxilaprevir 抑制重组NS3/4A酶从临床分离株HCV 基因型 1b和3a的蛋白水解活性有 Ki值分别38和66 pM。
抗病毒活性
在HCV复制子分析中，索非布韦有中位EC50值15–110 nM对全长或嵌合实验室分离株和临床分离株从亚型1a，1b，2a，2b，3a，4a，4d，5a，和6a。Velpatasvir有中位EC50 值0.002–0.13 nM对全长或嵌合实验室分离株和临床分离株从亚型1a，1b，2a，2b，3a，4a，4d，4r，5a，6a，和 6e。Voxilaprevir有中位EC50值0.2–6.6 nM对全长或嵌合实验室分离株和临床分离株从亚型1a，1b，2a，2b，3a，4a，4d，4r，5a，6a，6e，和6n。
索非布韦在与velpatasvir或voxilaprevir组合，以及velpatasvir和voxilaprevir的组合的评价，在复制子细胞中在减低 HCV RNA水平显示无拮抗作用。
耐药性
在细胞培养中
在细胞培养中曽被选择HCV复制子有敏感性降低对索非布韦对多种基因型包括1b，2a，2b，3a，4a，5a和6a。对索非布韦敏感性降低是伴随核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂耐药性取代，S282T，在所有被检查的复制子基因型。出现一个M289L取代与S282T取代在一起在基因型2a，5和6复制子。S282T的指向位点-突变取代在基因型1至6的复制子中赋予对索非布韦 2-至18-倍敏感性降低。
在细胞培养中选择HCV 基因型1a，1b，2a，3a，4a，5a，和6a复制子变异体有对velpatasvir敏感性降。复制子变异体发生氨基酸取代在NS5A抑制剂耐药性-伴随位置24，28，30，31，32，58，92，和93。被选择NS5A取代位点-指向突变复制子的表型分析显示单个Y93H/N和L31V + Y93H/N的组合在基因型1a， L31V + Y93H的组合在基因型1b，单个取代Y93H/S在基因型3a，和单个取代L31V和P32A/L/Q/R在基因型6 赋予在velpatasvir易感性减低大于100-倍。在基因型2a复制子中，单个取代F28S和Y93H 对velpatasvir敏感性降低分别显示 91-倍和46-倍。在基因型4a复制子中单个取代 Y93H赋予对velpatasvir敏感性降低3-倍。这些NS5A取代的组合对velpatasvir在易感性减低往往比单独单个取代显示更大。
在细胞培养中选择HCV基因型1a，1b，2a，3a，4a，5a，和6a复制子变异体对voxilaprevir有敏感性降低。氨基酸取代被选择在NS3/4A NS5A蛋白酶抑制剂耐药性-关联位置41，156，和168。NS3 耐药性-关联取代的位点-指向突变显示取代赋予一个大于100-倍减低voxilaprevir易感性为A156L/T在基因型1a，A156T/V在基因型1b，A156L/V在基因型2a，A156T/V在基因型3a，和A156L/T/V在基因型4。这些 NS3取代的组合往往显示对voxilaprevir易感性比单个单独取代更大减低。
在临床试验中
263NS5A抑制剂-经受用VOSEVI治疗受试者共12周在POLARIS |
