difluoro-14-methoxy-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6] dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamide。它有一个分子式C40H52F4N6O9S和一个分子量868.9。有以下结构式:
Voxilaprevir是白色至淡褐色固体。对吸湿性有轻微的吸湿性。Voxilaprevir是实际上不溶(低于0.1 mg/mL)低于pH 6.8。
12 临床药理学
12.1 作用机制
VOSEVI是一股一个 索非布韦，velpatasvir，和voxilaprevir它是DAA剂固定剂量组合针对肝炎C病毒[见微生物学(12.4)]。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在一项阳性-对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)彻底QT试验索非布韦 400 mg(推荐的剂量)和1200 mg(3倍推荐的剂量)对QTc间期的影响被评价。在剂量3倍推荐剂量，索非布韦 不延长QTc至任何 临床上相关程度。
在一项阳性-对照(莫西沙星400 mg)彻底QT试验评价velpatasvir 500 mg(5倍推荐的剂量) 的影响。在一个剂量5倍推荐剂量，velpatasvir不延长QTc间期至任何临床上相关程度。
在一项阳性-对照(莫西沙星400 mg)彻底QT试验评价voxilaprevir 900 mg(9倍推荐的剂量) 的影响。在一个剂量9倍推荐剂量，voxilaprevir不延长QTc间期至任何临床上相关程度。
12.3 药代动力学
在表 4中提供VOSEVI 的组分的药代动力学性质。表5中提供索非布韦和它的代谢物GS-331007，velpatasvir，和voxilaprevir 多剂量药代动力学。
在有HCV感染健康成年受试者和受试者中索非布韦和GS-331007 AUC0-24和Cmax为相似。在HCV-感染的受试者相对于健康受试者(N=137)，velpatasvir AUC0-24和Cmax分别为41%较低和39%较低。在HCV-感染的受试者相对于健康受试者(N=63)，voxilaprevir AUC0-24和Cmax都是较高260%。
索非布韦和GS-331007 AUCs为接近剂量-正比例跨越剂量范围200 mg至1200 mg。在健康志愿者中Velpatasvir AUC增加已一个大于正比例方式从 5至50 mg和在一个低于真比例方式从 50在450 mg。但是，velpatasvir表现出接近剂量正比例增加在暴露25 mg至150 mg在HCV-感染患者。Voxilaprevir AUC增加在一个大于正比例方式跨越剂量范围100至900 mg当与食物给药。
特殊人群
儿童患者：尚未确定在患者中VOSEVI的代动力学[见在特殊人群中使用(8.4)]。
老年患者：在HCV-感染的受试者群体药代动力学分析显示在年龄范围(18至85岁) 分析，年龄对索非布韦，GS-331007，velpatasvir，或voxilaprevir暴露没有临床上相关影响[见在特殊人群中使用(8.5)]。
有肾受损患者：
在HCV 阴性受试者有轻度(eGFR 50至低于80 mL/min/1.73 m2间)，中度(eGFR 30至低于50 mL/min/1.73 m2间)，严重肾受损(eGFR低于30 mL/min/1.73 m2)，和有ESRD 一个单次 400 mg剂量索非布韦后需要血液透析受试者研究索非布韦的药代动力学。相对于有正常肾功能受试者(eGFR 大于80 mL/min/1.73 m2)，索非布韦 AUC0-inf为61%，107%，和171%较高于受试者有轻度，中度，和严重肾受损，而GS-331007 AUC0-inf为55%，88%，和451%较高。在有ESRD受试者，相对于有正常肾功能受试者，索非布韦和GS-331007 AUC0-inf为28%和1280%较高当索非布韦被给予血液透析前1 小时，与当索非布韦是血液透析后1小时给药比较分别有 60%和2070%较高。一个4-小时血液透析阶段去除 约18%的索非布韦的给药[见剂量和给药方法(2.3)和在特殊人群中使用(8.6)]。
在HCV 阴性受试者有严重肾受损(eGFR低于30 mL/min按Cockcroft-Gault)用单剂量的100 mg velpatasvir一个研究velpatasvir的药代动力学。健康受试者和受试者与严重肾受损间未观察到在 velpatasvir 药代动力学临床上相关差别。
在HCV 阴性有严重肾受损(eGFR < 30 mL/min按Cockcroft-Gault) 受试者用单剂量的100 mg voxilaprevir研究voxilaprevir的药代动力学。健康受试者和受试者有严重肾受损间未观察到voxilaprevir 药代动力学 临床上相关差别。
有肝受损患者：
在HCV-感染的受试者有 中度和严重肝受损(Child-Pugh B和C)在7-天给予400 mg索非布韦后研究索非布韦的药代动力学。相对于正常肝功能受试者，在有中度和严重肝受损受试者索非布韦 AUC0-24为较高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24分别为较高18%和9%。在HCV-感染的受试者群体药代动力学分析表明代偿的肝硬化(Child-Pugh A)对索非布韦和GS-331007的暴露无临床上相关影响。
在HCV-阴性受试者有中度和严重肝受损(Child-Pugh B和C)用一个单剂量的100 mg velpatasvir研究velpatasvir的药代动力学。在受试者有中度肝受损，严重肝受损，和有正常肝功能对照受试者Velpatasvir血浆暴露(AUCinf)为相似。在HCV-感染的受试者群体药代动力学分析表明代偿的肝硬化(Child-Pugh A) 对velpatasvir的暴露没有临床上相关影响。
在HCV-阴性有中度和严重肝受损(Child-Pugh B和C) 受试者用一个单剂量的100 mg voxilaprevir研究voxilaprevir的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者，在有中度和严重肝受损受试者voxilaprevir AUCinf分别为较高299%和500%。在HCV-感染的受试者群体药代动力学分析表明受试者有代偿的肝硬化(Child- Pugh A)与无肝硬变受试者比较voxilaprevir有73%较高暴露[见剂量和给药方法(2.4)和在特殊人群中使用(8.7)]。
种族和性别：在 HCV-感染的受试者群体药代动力学分析表明种族和性别对索非布韦，GS-331007，velpatasvir，或voxilaprevir的暴露没有临床上相关影响。
药物相互作用研究
VOSEVI，索非布韦的口服给药后被迅速地吸收和受广泛首过肝脏提取(水解接着被顺序磷酸化)形成药理学上活性的三磷酸盐。在临床药理学研究中，为药代动力学分析的目的监视索非布韦和主要循环代谢物 GS-331007(去磷酸化核苷酸代谢物)两者 。
索非布韦，velpatasvir，和voxilapre |
