xilaprevir：Voxilaprevir被口服给予妊娠大鼠(直至100 mg/kg/day)和兔(直至600 mg/kg/day)分别从妊娠天6至17，和7至19，and还给予大鼠(口服剂量直至100 mg/kg) 在妊娠天6 to哺乳/产后天20。在最高测试剂量未观察到对胚胎-胎儿 (大鼠和兔)或围产期(大鼠) 发育显著影响。在妊娠期间voxilaprevir的全身暴露(AUC)为约141(大鼠)，和4(兔)倍人在RHD时暴露。
8.2 哺乳
风险总结
不知道VOSEVI的组分和它们的代谢物是否存在于人乳汁中，是否影响人乳汁生产，或对哺乳喂养婴儿有影响。当VOSEVI的组分给予至哺乳大鼠，在乳汁中检测到GS331007(索非布韦的主要循环代谢物)和velpatasvir，而voxilaprevir被检测到在哺乳幼崽血浆中被检测到很可能由于在乳汁中voxilaprevir的存在。在 No 哺乳大鼠幼崽中没有观察到药物的任何显著影响[见数据]。
哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对VOSEVI的临床需求和哺乳喂养婴儿来自VOSEVI或来自潜在母体条件任何潜在不良效应一并考虑。
数据
索非布韦：在大鼠最高测试剂量未观察到在哺乳幼崽索非布韦对哺乳幼崽生长或产后发育显著影响。索非布韦的主要循环代谢物的母体全身暴露(AUC) (GS-331007)为人在RHD暴露约7倍，在哺乳幼崽在哺乳天10有暴露为观察到母体暴露的约2%。
在一项哺乳研究中在哺乳天2在单次口服剂量索非布韦(20 mg/kg)后观察到在给药后1小时有乳汁浓度约10%母体血浆浓度索非布韦代谢物(主要地GS-331007)被排泄至哺乳大鼠的乳汁。
Velpatasvir：观察到在大鼠在最高测试剂量时对哺乳幼崽生长或出生后发育velpatasvir无显著影响。Velpatasvir的母体全身暴露(AUC)为人在RHD暴露约3倍。哺乳大鼠在单次口服剂量velpatasvir(30 mg/kg)哺乳大鼠Velpatasvir为存在于乳汁中(约173%母体血浆浓度) ，而在哺乳天10时哺乳幼崽中全身暴露(AUC)为母体暴露约4%。
Voxilaprevir：在大鼠中哺乳幼崽在最高测试剂量未观察到voxilaprevir对生长或出生后发育显著影响。Voxilaprevir的母体全身暴露(AUC)为人在RHD时暴露的约238倍，在哺乳天10时观察到在哺乳幼崽中有暴露约母体暴露58%。
8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中VOSEVI的安全性和有效性.
VOSEVI的临床试验包括74例年龄65和以上受试者(在POLARIS-1和POLARIS-4 3期临床试验受试者总数的17%)。这些受试者和较年轻受试者间未观察到安全性或有效性中总体差别，和其他被报道临床经验没有鉴定出老年人和较年轻患者间在反应中差别，但不能除外有些老年个体较大敏感性。在老年患者中没有必要VOSEVI的剂量调整。[见临床药理学(12.3)]。
8.6 肾受损
对有轻度或中度肾受损患者无需VOSEVI的剂量调整。尚未曽确定在有严重肾受损(eGFR低于30 mL/min/1.73 m2)或ESRD 需要血液透析患者中VOSEVI安全性和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者由于在这些 患者主要索非布韦代谢物的较高暴露(至20-倍)不能给出剂量 推荐 [见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
对有轻度肝受损患者(Child-Pugh A)无需VOSEVI的剂量调整。不推荐VOSEVI在患者有中度或严重肝受损(Child-Pugh B或C)由于voxilaprevir 的较高暴露 (至 6-倍在非-HCV感染的受试者)；尚未确定安全性和疗效在有中度或严重肝受损HCV-感染的患者[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
对用VOSEVI过量不能得到特异性抗毒药。如发生过量患者必须被监视对对毒性的证据。用VOSEVI过量的治疗由一般支持措施组成包括监视生命征象以及患者临床状态的观察。血液透析可能有效地去除索非布韦的主要循环代谢物，GS-331007，有一个提取比值53%。液透析可能不能导致显著去除velpatasvir或voxilaprevir因为velpatasvir和voxilaprevir是高度结合至血浆蛋白。
11 一般描述
VOSEVI是一个固定剂量组合片含索非布韦，velpatasvir，和voxilaprevir为口服给药。索非布韦是一种核苷酸类似物HCV NS5B聚合酶抑制剂，velpatasvir是一种NS5A抑制剂，和voxilaprevir是一种 NS3/4A NS5A蛋白酶抑制剂。
每片含400 mg 索非布韦，100 mg velpatasvir，和100 mg的voxilaprevir。该片包括以下无活性成分：胶体二氧化硅，共聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，一水乳糖，硬脂酸镁，和微晶纤维素。该片是膜-包衣有一种包衣材料含以下无活性成分：氧化正亚铁，氧化铁红，氧化铁黄，聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石，和二氧化钛。
索非布韦：索非布韦的IUPAC命名为(S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate。它有一个分子式C22H29FN3O9P和一个分子量529.45。它有以下结构式:
索非布韦是一种白色至米黄色结晶固体有一个溶解度至少 2 mg/mL跨越pH 范围2–7.7在37 ºC和是微溶于水。
Velpatasvir：对velpatasvir IUPAC名为 Methyl {(1R)-2-[(2S,4S)-2-(5-{2[(2S,5S)-1-{(2S)-2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-5-methylpyrrolidin-2-yl]1,11-dihydro[2]benzopyrano[4',3':6,7]naphtho[1,2-d]imidazol-9-yl}-1H-imidazol-2-yl)-4(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-2-oxo-1-phenylethyl}carbamate。它有一个分子式C49H54N8O8和一个分子量883.0。有以下结构式:
Velpatasvir是实际上不溶(低于0.1 mg/mL)高于pH 5，微溶(3.6 mg/mL)在pH 2，和溶解(大于 36 mg/mL)在pH 1.2。
Voxilaprevir：对voxilaprevir IUPAC命名为(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-tert-butylN-{(1R,2R)-2-(difluoromethyl)-1-[(1-methylcyclopropanesulfonyl) carbamoyl] cyclopropyl}-9-ethyl-18,18- |
