durvalumab，50 mg，L-组氨酸(2 mg)，L-组氨酸盐酸一水(2.7 mg)，α,α-海藻糖二水合物(104 mg)，聚山梨酯 80 (0.2 mg)，和注射用水，USP。
12 临床药理学
12.1 作用机制
程序细胞死亡配体-1 (PD-L1)的表达可能被炎症信号诱导(如，IFN-gamma)和可能被表达在肿瘤细胞和在肿瘤微环境中肿瘤-关联免疫细胞上。PD-L1阻断T-细胞功能和通过与PD-1和CD80 (B7.1)相互作用活化。通过结合至它的受体，PD-L1减低细胞毒性T-细胞活性，增殖，和细胞因子产生。
Durvalumab是一种人免疫球蛋白G1 kappa (IgG1κ)单克隆抗体阻断PD-L1 与PD-1和CD80 (B7.1)的相互作用。PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用的阻断释放免疫反应的抑制作用，无诱导抗体依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC).
在体外PD-L1与durvalumab阻断导致增加T-细胞活化和在共同移植的人类肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中减低肿瘤大小。.
12.2 药效动力学
不知道对疗效和安全性暴露-反应相互关系。
心脏电生理学
Durvalumab是可能不像延长QT/QTc间期。
12.3 药代动力学
在1324例患者用剂量范围从0.1 mg/kg(0.01倍被批准的推荐剂量)至20 mg/kg(2倍被批准的推荐剂量)给予每2，3或4周1次研究durvalumab的药代动力学。
在剂量低于3 mg/kg (0.3倍被批准的推荐剂量)PK暴露增加大于剂量正比例地和dose在剂量大于或等于3 mg/kg剂量正比例地。在约16周达到稳态。
分布
稳态分布容积几何均数(%变异系数[CV%])为5.6 (17%) L。
消除
Durvalumab清除率随时间减低，有一个均数从基线值最大减低(CV%)约22.9%(46.3%)导致一个何均数 (CV%)稳态清除率(CLss)为8.24 mL/h(37.3%)；在CLss中减低不认为临床相关。.末端半衰期几何均数(CV%)为约17 (23.2%)天。.
特殊人群
年龄(19–96岁)，体重(34-149 kg)，性别，白蛋白水平，乳酸脱氢酶(LDH)水平，肌酐水平，可溶性PD-L1，肿瘤类型，种族，轻度肾受损(肌酐清除率(CLcr) 60至89 mL/min)，中度肾受损(CLcr 30至59 mL/min)，轻度肝受损(胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN或胆红素大于1.0至1.5倍ULN和任何AST)，或ECOG性能状态对durvalumab药代动力学没有临床意义影响。
不知道严重肾受损(CLcr 15至29 mL/min)或中度肝受损(胆红素大于1.5至3.0倍ULN和任何AST)或严重肝受损(胆红素大于3.0倍ULN和任何AST)对durvalumab药代动力学的影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽评价durvalumab的致癌性和遗传毒性潜能。
未曽用durvalumab进行动物生育力研究。在性性成熟食蟹猴中用durvalumab重复-剂量毒理学研究至3个月时间，对雄性和雌性生殖器官没有令人注意的影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
在动物模型中，PD-L1/PD-1信号的抑制作用增加有写感染的严重程度和增强炎症反应。M. 结核-感染PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现明显地减低活存，在这些动物中它与增加细菌增殖和炎症反应相关。PD-L1和PD-1敲除小鼠还曽显示用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染后减低生存。
14 临床试验
14.1 泌尿道上皮癌
在研究1，泌尿道上皮癌队列的一个多中心，多-队列，开放临床试验中评价IMFINZI疗效。在研究1，182患者有局部地晚期或转移泌尿道上皮癌被纳入。患者当用或后一个基于铂治疗已进展，包括接受治疗在一个新辅助或辅助情况12个月内进展的患者。这些患者数据截断日期前durvalumab已初始治疗至少13周试验。试验排斥患者有免疫缺陷史；一例情况需要全身免疫抑制(不超过10 mg/day的泼尼松或当量)；严重自身免疫疾病史；未治疗的CNS转移；HIV；活动性结核，或肝炎B或C感染。所有患者接受IMFINZI 10 mg/kg通过输注每2周共至12个月或直至不可接受的毒性或疾病进展。在周 6，12和16时进行肿瘤评估，然后每8周共第一年和其后每12周。主要疗效结局测量为确证的客观反应率(ORR)按照RECIST v1.1作为被双盲独立中央审评(BICR)评估，和反应时间(DoR)。
在研究1，中位年龄为67岁(范围：34至88)，72%为男性，64%为高加索人。66%患者有内脏转移(骨，肝，or肺)，包括34%有肝转移。13%患者仅存在淋巴结转移。66%患者有ECOG评分1和41%患者有一个基线肌酐清除率<60 mL/min。Bellmunt风险评分(它包括ECOG评分，基线血红蛋白，和肝转移)为0在23%，1在38%，2在29%，和3在9%患者。20%患者含铂新辅助或辅助化治疗后有疾病进展因他们的前线治疗。70%患者接受以前铂，30%以前卡铂和35%接受≥2以前全身治疗线。
肿瘤标本在中央实验室利用VENTANA PD-L1 (SP263)分析被前瞻地评价对肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)表达PD-L1。182例患者中，95例被分类为PD-L1高(如ICs涉及>1%的肿瘤面积，TC ≥25%或IC ≥25%；如ICs涉及≤1%肿瘤面积，TC ≥25%或IC=100%)，73例为PD-L1低/ 阴性(不符合对PD-L1高标准)，而对14例患者样品没有评价。
表4总结了研究1中结果。中位随访时间为5.6个月。在37患者研究纳入前仅已接受新辅助或辅助治疗，9例患者(24%)反应。
在总体31反应患者中，14患者(45%)有正在进行的反应6个月或更长和five5例患者(16%)有正在进行反应12个月或更长。.
16 如何供应/贮存和处置
IMFINZI (durvalumab)注射液是一种清晰至乳白色，无色至略微黄色溶液在含一个一次性-剂量小瓶如下任一供应：
● 500 mg/10 mL (NDC 0310-4611-50)
● 120 mg/2.4 mL (NDC 0310-4500-12)
贮存在冰箱在2°C至8°C (36°F至46°F)在原始纸盒中避光保护。不要冻结。不要摇晃。
17 患者咨询资料
建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
告知患者免疫介导不良反应的风险可能需要皮质激素治疗和IMFINZI中断或终止，包括：
● 肺炎：建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对任何新或恶化咳嗽，胸痛，或气短[见警告和注意事项(5.1)].
● 肝炎：建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对黄疸，严重恶心或呕吐，腹部右侧痛，昏睡，或易瘀伤或出血[见警告和注意事项(5.2)]。
● 大肠炎：建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对腹泻，粪中血或粘液，或严重腹痛[见警告和注意事项(5.3)]。
● 内分泌病变：建议患者立即联系他们的 |
