ht的临床开发期间，214例男性既往治疗过患者(PTPs；暴露至因子VIII-含产品≥150天)有严重血友病A(因子VIII水平≤1%)接受至少1剂Novoeight作为或常规预防部分，出血发作的按需治疗，重大和次要手术，牙科，或其他侵入性过程，围手术期处理或Novoeight的药代动力学评价。31例受试者(14%)是<6岁，32例(15%)是6至<12岁，16例(7%)是青少年(12至<16岁，和135例(63%)是成年(16岁和以上)。受试者总共接受33,272注射每个受试者有中位127注射Novoeight(范围1-442)，和出血预防和治疗期间总共32,929暴露天。
既往治疗过患者最频繁报道不良反应是注射部位反应(2.3%)，肝酶增加(1.4%)，和发热(0.9%)。
6.2 免疫原性
监测受试者对因子VIII中和抗体和对CHO和鼠蛋白质结合抗体。无受试者发生被确认的对因子VIII中和抗体。一例22个月龄儿童在15暴露天后在Bethesda分析中有阳性对因子VIII中和抗体1.3[BU]在20暴露天后核查时未被确认。这例儿童体内回收正常和未观察到临床不良发现。
没有患者发生从头开始抗-鼠抗体。19例受试者是对抗-中国仓鼠卵巢(CHO)细胞蛋白抗体阳性。这些受试者的2例从抗-CHO阴性变为抗-CHO阳性和6例受试者从抗-CHO阳性变为抗-CHO阴性。剩余11例受试者是或试验自始至终阳性(n=6)，在基线阴性和试验结束时但有暂时阳性样品(n=2)，或在其间(n=3)基线时阳性和试验结束时有阴性样品。这些受试者任何人都无临床不良发现。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，分析中观察到抗体发生率(包括中和抗体)阳性可能手几种因素影响，包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C。未曾用Novoeight进行动物生殖研究。也不知道当给予妊娠妇女时Novoeight是否可致胎儿危害或可能影响生殖能力。只有如明确需要才应给予Novoeight至妊娠妇女。
8.2 分娩和生产
Novoeight尚未为分娩和生产期间使用研究。
8.3 哺乳母亲
不知道Novoeight是否排泄在人乳汁中。因为许多药物被排泄在人人乳汁，当Novoeight被给予哺乳妇女应谨慎对待。只有临床上指示才处方Novoeight。
8.4 儿童使用
儿童与成年比较有较短半衰期和因子VIII的回收较低。因为儿童人群清除率(根据每公斤体重) 曾显示较高，根据体重可能需要较高或更频给药。[见临床药理学(12.3)]
在79例<16岁既往治疗过儿童患者中曾进行安全性和疗效研究。这些受试者中31例(39%)为<6 岁，32(41%)为6至<12岁，而16 (20%)为青少年(12至<16岁)。所有受试者在表3中描述的剂量水平时接受预防性治疗，每隔日或每周三次。在54例用Novoeight治疗受试者中总共244出血。出血的大多数(91%)是轻/中度严重程度，41%出血是自发性和58%出血位于关节。这些244出血中，在其对用Novoeight治疗反应中210(86%)被分级优异或良好和3例(1.2%)被分级为无反应。总共222例(91%)出血用1或2次Novoeight注射被解决。常规预防治疗曾显示减低关节出血。[见临床研究(14)]
8.5 老年人使用
Novoeight的临床研究没有包括充分数量年龄65和以上患者不能决定他们的反应是否不同与较年轻患者。
11 一般描述
Novoeight中活性成分是一种人凝血因子VIII(FVIII)的重组(r)类似物有分子量166 kDa，计算不包括转录后修饰。Novoeight中rFVIII分子是一个糖蛋白含一条重链和一条轻链，内源性FVIII的B-结构域的908氨基酸有21连接至重链的C-端。一旦被激活，结果rFVIIIa与内源性FVIIIa具有可比结构。
Novoeight由一个遗传工程化中国仓鼠卵巢(CHO)细胞株合成分泌rFVIII至细胞培养介质。用一系列色谱步骤纯化rFVIII蛋白，其中之一是一个免疫亲和柱的使用，其中单克隆抗体是CHO 细胞和直接针对FVIII产生，被用于从介质选择性分离rFVIII。生产过程包括两个专门用于病毒清除步骤 - 一个去垢剂处理步骤为灭活和一个20-nm过滤步骤去除病毒。在Novoeight的细胞培养，纯化和制剂化未使用人或动物来源的添加物。
Novoeight作为无菌，无-热原，冰冻干燥粉被制剂化在用稀释液(0.9%氯化钠)重建后为静脉注射。可得到Novoeight单剂量小瓶，每小瓶含名义上250，500，1000，1500，2000或3000国际单位(IU)。当用适当容积稀释液重建时，每mL产品含以下组分：18 mg氯化钠，1.5 mg L-组氨酸，3 mg蔗糖，0.1 mg聚山梨醇80，0.055 mg L-甲硫氨酸和0.25 mg氯化钙二水合物。产品不含防腐剂。
用一期-凝固分析法，经对一个世界卫生组织(WHO)对FVIII浓缩物国际标准校准一个参比物质测定，以IU表示每小瓶Novoeight标记实际的rFVIII活性。按WHO对人FVIII标准的定义一个IU是约等同于在1 mL新鲜合并人血浆内FVIII活性的水平。Novoeight的比活性是每毫克[ mg]蛋白约8340 IU。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Novoeight暂时地替代对有效止血需要的失去的凝血因子VIII。
12.2 药效动力学
有血友病A患者中活化部分凝血活酶时间(aPTT)延长。对FVIII的生物学活性aPTT的测定是一项常规体外分析试验。用Novoeight治疗跨越有效给药期aPTT正常化。
12.3 药代动力学
所有用Novoeight的药代动力学研究在既往治疗过患者有严重血友病A(因子VIII ≤ 1%)中进行。血浆样品的分析是用一期-凝固分析法[one-stage clotting assay]和生色底物分析法[chromogenic assay]两种方法同时进行的。
在一项多中心，多国家，开放，单剂量药代动力学研究，23例有严重血友病A患者静脉接受50国际单位/kg的Novoeight。两例患者年龄低于18岁(13和17岁)。表4中总结了20例患者完成研究的药代动力学参数。
在一项分开的药代动力学研究，28例有严重血友病A儿童患者(14例患者小于6岁和14例患者是6至<12岁间)接受单剂量50国际单位/kg Novoeight。表5中总结了两个年龄组中Novoeight的药代动力学参数。
较年幼(0至< 6岁)和较年长(6至< 12岁)儿童间药代动力学参数是可比的。当用凝血分析法在较年幼和较年长儿童中Novoeight的平均清除率是较高于(根据每公斤体重)成年(3.74 mL/h/kg)67%和34%，而当使用生色底物分析法较高于成年(2.87 mL/h/kg) 60%和29%。用凝血分析法较年幼和较年长儿童中Novoeight的平均半衰期较短于成年(10.8小时)29%和26%，而当使用生色底物分析法时较短于成年(1 |
