＊4：本剤投与30分以上前にデキサメタゾンリン酸エステルナトリウム20mgを静脈内投与することとされた。

＊5：経口剤は国内未承認

注5）本剤の承認用法・用量：1回1.2mg/m2（体表面積）を24時間かけて点滴静注。1サイクルを21日間として、投与を繰り返す。

※※注6）総ビリルビンが施設基準値上限の1.5倍超～3倍以下、かつAST及びALTが施設基準値上限の8倍未満

薬物動態の表

表1　本剤を1.2mg/m2で24時間点滴静注したときのトラベクテジンの薬物動態パラメータ

 tmax
（h）  Cmax
（pg/mL）  AUCinf
（ng・h/mL）  t1/2
（h）  CL
（L/h）  Vdss
（L） 
24.3
（1.47，27.2）  1660
（1720）  66.0
（24.7）  107
（29）  34.3
（10.4）  3040
（1170） 

平均値（標準偏差）［tmax：中央値（範囲）］、tmax及びCmaxはn=37、その他はn=33
デキサメタゾンリン酸エステルナトリウム：本剤投与開始約30分前に20mgを静脈内投与

表2　本剤を21日サイクルで反復投与したときのサイクル1及び2におけるトラベクテジンの薬物動態パラメータ（1.5mg/m2、24時間点滴静注注5）、海外データ）

 サイクル  tmax
（h）  Cmax
（pg/mL）  AUCinf
（ng・h/mL）  t1/2
（h）  CL
（L/h）  VdZ
（L） 
1  24.1
（2.0，26.5）  1840
（1121）  56.8
（24.9）  103.2
（41.8）  54.7
（23.5）  7509
（3412） 
2  23.5
（2.0，25.6）  1724
（1436）  58.1
（49.0）  77.4
（57.3）  71.0
（51.2）  5655
（3142） 

平均値（標準偏差）［tmax：中央値（範囲）］、n=24（サイクル1、tmax及びCmaxはn=23）、n=20（サイクル2）

臨床成績

悪性軟部腫瘍　第II相臨床試験2）, 14）
アントラサイクリン系などの使用可能な抗悪性腫瘍剤による治療後に病勢進行が認められた進行又は再発悪性軟部腫瘍患者を対象に、無増悪生存期間（PFS）を主要評価項目とし、本剤のベストサポーティブケア（BSC）に対する優越性の検討を目的とした第II相比較試験を実施した。本試験に登録された患者の組織型は粘液型/円形細胞型脂肪肉腫、滑膜肉腫、胞巣型横紋筋肉腫、骨外性Ewing肉腫/未熟神経外胚葉性腫瘍、隆起性皮膚線維肉腫、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、類血管腫線維性組織球腫、線維形成性小細胞腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫及び間葉型軟骨肉腫であった。その結果、有効性解析対象例73例（本剤37例、BSC36例）でのPFSにおいて、本剤のBSCに対する優越性が確認された。
（表3参照）

臨床成績の表

表3　無増悪生存期間の結果

 治療群  症例数  PFS中央値（月）
（90％信頼区間）  p値注7）  ハザード比注8）
（90％信頼区間） 
本剤  37  5.6
（4.2，7.5）  ＜0.0001  0.07
（0.03，0.14） 
BSC  36  0.9
（0.9，1.0）  ＜0.0001  0.07
（0.03，0.14） 

注7）割付調整因子（組織型）を層とした層別ログランク検定のp値として算出した。有意水準は片側0.05であった。
注8）割付調整因子（組織型）にて調整したCox比例ハザードモデルに基づき算出した。

薬効薬理

1. 抗腫瘍効果15）～20）
本剤は、ヒ卜滑膜肉腫由来SYO-1細胞株、ヒトEwing肉腫由来SK-ES-1細胞株、ヒト胞巣型横紋筋肉腫由来SJCRH30細胞株、ヒト骨肉腫由来KHOS/NP細胞株、ヒト横紋筋肉腫由来RD細胞株及びヒ卜平滑筋肉腫由来SK-LMS-1細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した。

2. 作用機序21）～30）
本剤は、DNAの副溝部分に結合し、ヌクレオチド除去修復機構を阻害すること等により細胞死及び細胞周期停止を誘導し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。
また、本剤は、ヒト粘液型脂肪肉腫及びヒ卜Ewing肉腫において染色体転座により発現するそれぞれFUS-CHOPタンパク及びEWS-FLI1タンパクの転写因子としての機能を阻害し、がん関連遺伝子の発現を制御することが報告されている。

有効成分に関する理化学的知見

構造式

一般名
トラベクテジン（Trabectedin）

化学名
（1'R,6R,6aR,7R,13S,14S,16R）-6',8,14-Trihydroxy-7',9-dimethoxy-4,10,23-trimethyl-19-oxo-3',4',6a,7,12,13,14,16-octahydro-2'H,6H-spiro[6,16-（epithiopropanooxymethano）-7,13-epiminobenzo［4,5］azocino［1,2-b］［1,3］dioxolo［4,5-h］isoquinolin-20,1'-isoquinolin]-5-yl acetate

分子式
C39H43N3O11S

分子量
761.84

融点
155～162℃（分解）

性状
白色の粉末である。N,N-ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール（99.5）又は酢酸（100）に溶けやすく、アセトンにやや溶けやすく、ジクロロメタン又はアセトニトリルに溶けにくく、水にはほとんど溶けない。

承認条件

1.
医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。

2.
国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間