図2　再発までの期間（海外第III相試験[1]）

(2) 海外第III相試験[2]8）
外国人再発寛解型多発性硬化症患者（1417例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル240mg/回を1日2回又は3回（480mg/日又は720mg/日）若しくはグラチラマー酢酸塩を1日1回、2年間投与した。主要評価項目である2年時点での年率換算再発率は、フマル酸ジメチル480mg/日群ではプラセボ群と比較して44％減少した（p＜0.0001）。EDSSを用いて評価した「3ヵ月間持続する身体的機能障害の進行が認められた患者の割合」は、2年時点でプラセボ群と比較してフマル酸ジメチル480mg/日群で21％減少したが、プラセボ群との統計学的な有意差は認められなかった（p=0.25）。
（臨床成績の表7、表8参照）
臨床成績の表

表3　日本を含む国際共同試験6）：プラセボ対照試験

 投与群  評価例数  Gd造影病巣数
平均値±標準偏差
中央値（最小値，最大値）  Gd造影病巣数
点推定値注1）  病巣総数の比注1）
［95％信頼区間］  p値注1） 
プラセボ群  113  4.3±8.20
1（0，55）  3.257  0.164
［0.101，0.266］  ＜0.0001 
本剤群  111  1.1±5.46
0（0，55）  0.534  0.164
［0.101，0.266］  ＜0.0001 
注1：地域（日本/日本以外）及びベースライン時のGd造影病巣数により調整した負の二項回帰モデルに基づく
表4　日本を含む国際共同試験6）：長期投与試験
 　  フマル酸ジメチル-
フマル酸ジメチル群
ベースライン  フマル酸ジメチル-
フマル酸ジメチル群
24週目  プラセボ-
フマル酸ジメチル群
ベースライン  プラセボ-
フマル酸ジメチル群
24週目 
Gd造影病巣数  0.2±0.5（98）
0（0，3）  0.3±1.2（101）
0（0，8）  1.5±3.5（94）
0（0，22）  0.4±1.0（95）
0（0，6） 
上段：平均値±標準偏差（評価例数）
下段：中央値（最小値，最大値）
表5　海外臨床試験：海外第III相試験[1]7）
 投与群  評価例数  再発例数  再発例の割合注1）  プラセボ群との比較注2）
ハザード比
［95％信頼区間］  プラセボ群との比較注2）
p値 
プラセボ群  408  171  0.461  　  　 
本剤480mg/日群  410  98  0.270  0.51
［0.40，0.66］  ＜0.0001 
本剤720mg/日群  416  95  0.260  0.50
［0.39，0.65］  ＜0.0001 
注1：Kaplan-Meier法による推定
注2：ベースラインのEDSSスコア（2.0以下/2.0超）、年齢（40歳未満/40歳以上）、地域及び試験組入れ前1年間における再発回数により調整したCox比例ハザードモデルに基づく（検定の多重性は閉検定手順により調整）
表6　海外臨床試験：海外第III相試験[1]7）
 投与群  評価例数注1）  障害進行例数  障害進行例の
割合注2）  プラセボ群との
比較注3）
ハザード比
［95％信頼区間］  プラセボ群との比較注3）
p値 
プラセボ群  408  89  0.271  　  　 
本剤480mg/日群  409  57  0.164  0.62
［0.44，0.87］  0.0050 
本剤720mg/日群  416  62  0.177  0.66
［0.48，0.92］  0.0128 
注1：ITT集団のうちベースライン時点にEDSSスコアが測定されなかった1例（本剤480mg/日群）を除く。
注2：Kaplan-Meier法による推定
注3：ベースラインのEDSSスコア（2.0以下/2.0超）、年齢（40歳未満/40歳以上）、地域及び試験組入れ前1年間における再発回数により調整したCox比例ハザードモデルに基づく
表7　海外臨床試験：海外第III相試験[2]8）

 投与群  評価例数  年間再発率注1）
［95％信頼区間］  プラセボ群との比較注1）
群間比
［95％信頼区間］  プラセボ群との比較注1）
p値 
プラセボ群  363  0.401
［0.329，0.488］  　  　 
本剤480mg/日群  359  0.224
［0.179，0.282］  0.560
［0.423，0.740］  ＜0.0001 
本剤720mg/日群  345  0.198
［0.156，0.252］  0.495
［0.369，0.662］  ＜0.0001 
グラチラマー群  350  0.286
［0.232，0.353］  0.714
［0.548，0.931］  0.0128 
注1：ベースラインのEDSSスコア（2.0以下/2.0超）、年齢（40歳未満/40歳以上）、地域及び試験組入れ前1年間における再発回数を調整因子とし、試験参加年数の対数をオフセット変数とした負の二項回帰モデルに基づく（検定の多重性は閉検定手順により調整）
表8　海外臨床試験：海外第III相試験[2]8）

 投与群  評価例数  障害進行例数  障害進行例