れる。経口投与後の血漿中フマル酸ジメチルは測定不可能であり、薬物動態の検討は血漿中フマル酸モノメチル濃度に基づく。
(1) 健康成人（日本人における成績）
健康成人にフマル酸ジメチル120mgまたは240mgを1日2回食後に経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチル濃度推移並びに薬物動態パラメータは以下の図及び表のとおりであった。
（薬物動態の表1参照）
図1 日本人における1回120mg及び240mg1日2回投与時の血漿中フマル酸モノメチル濃度推移（平均値±標準誤差、片対数軸）
(2) 健康成人（外国人における成績）
健康成人にフマル酸ジメチル120mg、240mgまたは360mgを食後に単回経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチルのCmaxとAUCはほぼ線形性を示した。
(3) 多発性硬化症（外国人における成績）
多発性硬化症患者にフマル酸ジメチル240mgを1日2回食後に経口投与したとき、血漿中フマル酸モノメチル薬物動態パラメータは以下の表のとおりであった。
（薬物動態の表2参照）
2. 吸収（外国人における成績）
健康成人にフマル酸ジメチル240mgを空腹時又は食後に経口投与したとき、低脂肪食の摂取は血漿中フマル酸モノメチルのAUCとCmaxに影響を与えなかった。高脂肪食の摂取は血漿中フマル酸モノメチルのAUCに影響を与えなかったが、Cmaxは38％低下した。
3. 分布
フマル酸ジメチル240mg経口投与後のフマル酸モノメチルの見かけの分布容積は60～90Lである。フマル酸モノメチルの血漿蛋白結合率は27～40％である。
4. 代謝
フマル酸ジメチルは消化管、血液及び組織に広く存在するエステラーゼにより代謝される。さらにTCA回路を介して代謝され、チトクロームP450（CYP）分子種はフマル酸ジメチル及びフマル酸モノメチルの代謝に関与しない。14C-フマル酸ジメチル240mg経口投与により同定された血漿中の主要代謝物はフマル酸モノメチル、フマル酸、クエン酸及びグルコースであり、フマル酸とクエン酸はさらにTCA回路を介して代謝される。
5. 排泄（外国人における成績）
健康成人に14C-フマル酸ジメチル240mgを単回経口投与したとき、投与7日後までに投与放射能の約60％が呼気（CO2）として排泄され、さらに15.5％が尿中に、0.9％が糞中に排泄された。尿中に排泄された主な代謝物はコハク酸モノメチルのシステイン抱合体（投与放射能の4.64％）、コハク酸モノメチルのN-アセチルシステイン抱合体（投与放射能の1.77％）であった。
6. 薬物相互作用
(1) インターフェロン ベータ-1a（外国人データ）3）
健康成人にフマル酸ジメチル（1回240mg1日3回経口投与）とインターフェロン ベータ-1a（30μg単回筋肉内投与）を併用投与したとき、インターフェロン ベータ-1aはフマル酸ジメチルの薬物動態に影響を与えなかった。
(2) グラチラマー酢酸塩（外国人データ）4）
健康成人にフマル酸ジメチル（1回240mg1日3回経口投与）とグラチラマー酢酸塩（20mg単回皮下投与）を併用投与したとき、グラチラマー酢酸塩はフマル酸ジメチルの薬物動態に影響を与えなかった。
(3) 経口避妊薬（エチニルエストラジオール-ノルゲスティメート：国内未承認）（外国人データ）5）
経口避妊薬（1日1回経口投与）が投与されている健康成人女性にフマル酸ジメチル（1回240mg1日2回経口投与）を21日間併用したとき、フマル酸ジメチルはエチニルエストラジオール及びノルエルゲストロミン（ノルゲスティメートの主要代謝物）の薬物動態に影響を与えなかった。
薬物動態の表
表1 フマル酸ジメチルカプセル1日2回投与時の薬物動態パラメータ（健康成人）1）
フマル酸モノメチル薬物動態パラメータ
「平均値±標準偏差」注1 日本人
120mg×1日2回
12例 日本人
240mg×1日2回
12例
AUC0-24hr（時間*ng/mL） 4915±981 8235±2911
Cmax（ng/mL） 1347±638 2366±1353
Tmax（時間） 4.00 5.00
t1/2（時間） 0.86±0.85 0.66±0.22
注1：Tmaxのみ中央値
表2 フマル酸ジメチルカプセル1日2回投与時の薬物動態パラメータ（多発性硬化症患者、外国人）2）
フマル酸モノメチル薬物動態パラメータ
「平均値±標準偏差」注1 240mg×1日2回
22例
AUC0-24hr（時間*ng/mL） 8205±3464
Cmax（ng/mL） 1868±1250
Tmax（時間） 5.00
t1/2（時間） 1.30±0.80
注1：Tmaxのみ中央値
臨床成績
1. 日本を含む国際共同試験6）
(1) プラセボ対照試験
再発寛解型多発性硬化症患者（224例、日本人患者113例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル240mg/回を1日2回、24週間投与した。頭部MRI検査の結果、投与12、16、20及び24週目の新規Gd造影病巣数は下表のとおりであり、プラセボ群と比較し有意な減少が認められた。
（臨床成績の表3参照）
(2) 長期投与試験
プラセボ対照試験を完了した患者（213例、日本人患者106例（投与例数））を対象にした継続長期投与試験を実施した。フマル酸ジメチル240mg/回を1日2回投与したとき、長期投与試験のベースラインと投与24週目のGd造影病巣数は以下のとおりであった。
（臨床成績の表4参照）
2. 海外臨床試験
(1) 海外第III相試験[1]7）
外国人再発寛解型多発性硬化症患者（1234例（投与例数））を対象としてプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。被験者にはプラセボ又はフマル酸ジメチル240mg/回を1日2回又は3回（480mg/日又は720mg/日）、2年間投与した。主要評価項目である2年時点での再発患者の割合は、フマル酸ジメチル480mg/日群ではプラセボ群と比較して49％減少した（p＜0.0001）。また、EDSSを用いて評価した「3ヵ月間持続する身体機能障害の進行が認められた患者の割合」は、2年時点で
