臨床成績

B型慢性肝疾患（肝代償期）患者における本剤の有効性及び安全性を検討することを目的として、テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（300mg1日1回投与）を対照としたGS-US-320-0108（108試験、未治療及び既治療のHBe抗原陰性患者対象。425例＜日本人患者27例＞）24）及びGS-US-320-0110（110試験、未治療及び既治療のHBe抗原陽性患者対象。864例＜日本人患者46例＞）25）の二つのランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した結果を以下に示す。（表5参照）
いずれの試験においても、テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（300mg1日1回投与）に対する非劣性が示された（非劣性マージン10％）。なお、その他の有効性パラメータ（48週時）を表6に示す。

表5　B型慢性肝疾患患者の投与48週時のHBV DNA陰性化率（FAS）

 　  HBe抗原陰性
（0108試験）
本剤群  HBe抗原陰性
（0108試験）
TDF群  HBe抗原陽性
（0110試験）
本剤群  HBe抗原陽性
（0110試験）
TDF群 
全体  94.0
（268/285）  92.9
（130/140）  63.9
（371/581）  66.8
（195/292） 
群間差［95％信頼区間］a  1.8［-3.6, 7.2］  1.8［-3.6, 7.2］  -3.6［-9.8, 2.6］  -3.6［-9.8, 2.6］ 
核酸アナログによる治療歴の有無b
無（未治療例）  94.3
（216/229）  93.6
（102/109）  68.1
（301/442）  71.0
（157/221） 
核酸アナログによる治療歴の有無b
有（既治療例）  95.2
（40/42）  95.8
（23/24）  52.1
（49/94）  58.1
（25/43） 
日本人  95.2
（20/21）  100
（6/6）  62.9
（22/35）  81.8
（9/11） 
外国人  93.9
（248/264）  92.5
（124/134）  63.9
（349/546）  66.2
（186/281） 

例数（％）
a．ベースライン時のHBV DNA量及び核酸アナログ治療歴の有無を層とした
b．過去に少なくとも1種類の核酸アナログを12週間以上使用した経験の有無（ただし、過去にTDF又はTAFを使用していた被験者は解析対象から除外）
欠測の場合は治療不成功とみなす解析（Missing＝failure analysis）

表6　その他の有効性パラメータ（48週時）a

 　  HBe抗原陰性
（108試験）  HBe抗原陰性
（108試験）  HBe抗原陽性
（110試験）  HBe抗原陽性
（110試験） 
　  本剤群
（285例）  TDF群
（140例）  本剤群
（581例）  TDF群
（292例） 
ALT
ALT正常化（中央検査機関）b  83％  75％  72％  67％ 
ALT正常化（AASLD）c  50％  32％  45％  36％ 
血清学的解析
HBe抗原消失/セロコンバージョンd  N/A  N/A  14％/10％  12％/8％ 
HBs抗原消失/セロコンバージョン  0/0  0/0  1％/1％  ＜1％/0 

N/A＝該当なし
a．欠測の場合は治療不成功とみなす解析（Missing＝failure analysis）
b．本解析はベースラインのALT値が中央検査機関の基準範囲上限（ULN）を超えていた患者のみを対象とした
c．本解析はベースラインのALT値がAmerican Association for the Study of Liver Diseases（AASLD）のULN（男性＞30U/L、女性＞19U/L）を超えていた患者のみを対象とした
d．本解析はベースラインのHBe抗原陽性かつHBe抗体陰性又は欠測の患者のみを対象とした

薬効薬理

1. 作用機序26）-37）
テノホビル アラフェナミドはテノホビル（2’-デオキシアデノシン一リン酸アナログ）をホスホンアミデートで修飾したプロドラッグである。テノホビル アラフェナミドは、受動輸送及び肝取込みトランスポーターであるOATP1B1及びOATP1B3により初代肝細胞に取り込まれる。テノホビル アラフェナミドは、初代肝細胞内では主にカルボキシルエステラーゼ1により、PBMCやその他のHIV標的細胞内では主にカテプシンAによる加水分解を受ける。細胞内のテノホビルはリン酸化されて活性代謝物であるテノホビル二リン酸となる。テノホビル二リン酸は、HBVの逆転写酵素によりウイルスDNA鎖へと取り込まれ、HBVの複製を阻害し、ウイルスDNA鎖の伸長は停止する。
テノホビルはHBV及びHIV（HIV-1及びHIV-2）に特異的に作用する。テノホビル二リン酸のミトコンドリアDNAポリメラーゼγを含むほ乳類のDNAポリメラーゼに対する阻害作用は非常に弱く、ミトコンドリアDNAアッセイを含む複数のin vitro試験成績では、ミトコンドリアに対する毒性は認められていない。

2. 抗ウイルス活性
ジェノタイプA～HのHBV臨床分離株に対するテノホビル アラフェナミドの抗ウイルス活性を、HepG2細胞を用いて評価した。テノホビル アラフェナミドの分離株に対する50％効果濃度（EC50値）は34.7～134.4nmol/Lの範囲であり、全株での平均EC50値は86.6nmol/Lであった。HepG2細胞に対する50％細胞毒性濃度（CC50値）は44400nmol/L超であった38）。In vitro相互作用試験において、テノホビルは核酸系逆転写酵素阻害剤であるアデホビル、エムトリシタビン、エンテカビル