4.
生殖可能な年齢の患者に投与する場合には、性腺に対する影響を考慮すること［「その他の注意」の項参照］。

5.
自己免疫性溶血性貧血が報告されているので、自己免疫性溶血性貧血の既往歴の有無、クームス試験の結果に拘わらず、溶血性貧血の兆候について綿密な検査を行うこと。

副作用

副作用等発現状況の概要
国内臨床試験

(1) 7日間持続点滴静注
国内において、7日間持続点滴静注スケジュールで実施された臨床試験の安全性評価症例81例（うちヘアリーセル白血病症例10例）中76例（93.8％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用［10％以上を記載、（　）内はヘアリーセル白血病症例での発現例数］は、自他覚症状として感染症※1［28（7）例34.6％］、悪心［18（3）例22.2％］、発疹（皮膚障害）［14（2）例17.3％］、頭痛［13（3）例16.0％］、体重減少［12（3）例15.6％※2］、発熱［12（6）例14.8％］であった。また、臨床検査値については好中球減少［62（8）例76.5％］、白血球減少［60（8）例74.1％］、血小板減少［43（3）例53.1％］、赤血球減少、ヘモグロビン減少［各37（3）例45.7％］、ヘマトクリット値減少［37（4）例45.7％］、ALT（GPT）上昇［14（2）例17.5％※3］、IgM減少［10（－）例17.5％※4］、好酸球増多［14（2）例17.3％］、蛋白尿［13（1）例17.1％※5］、AST（GOT）上昇［13（3）例16.3％※3］、総蛋白減少［13（1）例16.0％］、IgG減少［8（－）例14.0％※4］、アルブミン低下［9（1）例11.5％※6］、アルカリフォスファターゼ上昇［9（3）例11.3％※3］、IgA減少［6（－）例10.5％※4］が認められた。（承認時）

(2) 2時間点滴静注・5日間連日投与
国内において、「再発・再燃又は治療抵抗性の低悪性度又はろ胞性B細胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（以下低悪性度非ホジキンリンパ腫）患者」を対象に2時間点滴静注・5日間連日投与スケジュールで実施された臨床試験の安全性評価症例23例全例（100％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用［10％以上を記載］は、自他覚症状として感染症※7、悪心、注射部位反応［各7例30.4％］、発疹（皮膚障害）［5例21.7％］、頭痛、下痢、便秘、胃炎、疲労［各3例13.0％］であった。また、臨床検査値については好中球減少、白血球減少［各21例91.3％］、リンパ球減少［20例87.0％］、CD4陽性リンパ球減少［19例82.6％］、血小板減少、赤血球減少［各13例56.5％］、ヘモグロビン減少［10例43.5％］、ALT（GPT）上昇［5例21.7％］、AST（GOT）上昇、好酸球増多［各4例17.4％］、IgA減少、総蛋白減少、γ-GTP上昇［各3例13.0％］が認められた。（承認時）

海外臨床試験［ヘアリーセル白血病124症例での有害事象※8］
海外においてヘアリーセル白血病を対象に実施された臨床試験では、投与2週間以内に124例中110例（88.7％）に有害事象が認められている。主な有害事象（10％以上を記載）は、自他覚症状として疲労感（61例49.2％）、発疹（38例30.6％）、悪心（36例29.0％）、頭痛（29例23.4％）、食欲不振（28例22.6％）、注射部位障害（19例15.3％）、嘔吐、便秘、呼吸音異常（各17例13.7％）、悪寒、めまい（各16例12.9％）、下痢、咳嗽、胸部音異常、紫斑（各15例12.1％）、発汗（14例11.3％）、無力症（13例10.5％）であった。
また、投与4週間以内に著明な好中球減少［500/μL未満］（85例68.5％）、ヘモグロビン減少［8.5g/dL未満］（51例41.1％）、血小板減少［2×104/μL未満］（18例14.5％）、発熱（85例68.5％）、感染症（38例30.6％）が報告されている。
※1 感染症：帯状疱疹、単純ヘルペス、敗血症、感染、尿路感染、咽頭炎、上気道感染、細菌尿、腎盂腎炎、アデノウイルス性出血性膀胱炎、細菌性膀胱炎、感染性水疱、サイトメガロウイルス感染、真菌血症、胃腸感染、肺炎、アスペルギルス性肺炎、熱性感染症が認められている。

※2 安全性評価症例77例

※3 安全性評価症例80例

※4 安全性評価症例57例（ヘアリーセル白血病症例では未検討）

※5 安全性評価症例76例

※6 安全性評価症例78例

※7 感染症：咽頭炎、帯状疱疹、感染性結膜炎、感染、膀胱炎、真菌性皮疹が認められている。

※8 本剤との因果関係の有無にかかわらず発現した事象

重大な副作用

1. 骨髄抑制
汎血球減少（頻度不明注））、リンパ球減少（87.0％）、好中球減少（79.8％）、白血球減少（77.9％）、血小板減少（53.8％）、貧血［赤血球減少（48.1％）、ヘマトクリット値減少（45.7％）、ヘモグロビン減少（45.2％）］が発現又は増悪し、遷延性に推移することがある。本剤の骨髄抑制作用は投与開始後最初の1ヵ月間が最も顕著である。特に投与開始後8週間は週1回以上の頻度で血液検査を行うなど患者の状態を十分観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

2. 重症日和見感染（頻度不明注））
敗血症、肺炎等の重症日和見感染があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、抗生剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤の投与など適切な処置を行うこと。

3. 消化管出血（1.0％）
消化管出血があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

4. 重篤な神経毒性（頻度不明注））
本剤の高用量（持続点滴静注の通常用量の4～9倍）を投与された患者において、重篤な神経毒性（非可逆的不全対麻痺・四肢不全麻痺）が報告されている。神経毒性の発現は用量相関性があると思われるが、通常の用法・用量でもまれに重篤な神経毒性があらわれることがある。神経毒性があらわれた場合には、休薬又は投与中止を考慮すること。

神経毒性の内容1）

高用量
0.3～0.5mg/kg/日×7～14日　不全対麻痺、四肢不全麻痺
0.15～0.2mg/kg/日×7日　ギラン・バレー症候群、ブラウン・セカール症候群

通常用量
0.09mg/kg/日×7日　錯乱、不安・うつ、便秘
Cheson, B. D., et al.：J. Cli