产的估算背景风险。所有妊娠有出生缺陷，丢失，或其他不良结局。在美国一般人群，重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的估算风险分别是2%至4%和15%至20%。
数据
动物数据
妊娠小鼠和兔在器官形成阶段被给予plecanatide。在小鼠口服剂量至800 mg/kg/day和在兔中250 mg/kg/day没有对胚胎-胎儿发育的证据。在小鼠中在器官形成期至哺乳时口服给予至600 mg/kg/day不产生发育异常或在子代至成熟中对生长，学习和记忆，或生育力影响。
根据60-kg体重，人最大推荐剂量约为0.05 mg/kg/day。在动物中在器官形成期达到有限全身暴露(在兔中给予250 mg/kg/day血浆浓度-时间曲线下面积(AUCt) = 449 ng•h/mL)。给予推荐的临床剂量后在人血浆中不能测量到Plecanatide及其活性代谢物。所以，为评价相对暴露，不应直接地比较动物和人剂量。
8.2 哺乳
风险总结
没有关于plecanatide在人乳汁中的存在，或它对乳汁产生或哺乳喂养婴儿的影响的信息。在动物中没有进行哺乳的研究。口服给药后Plecanatide及其活性代谢物全身地吸收是可以忽略不计的[见临床药理学(12.3)]。
不知道plecanatide被成年可忽略不计的全身吸收是否导致对哺乳喂养婴儿在临床上相关暴露。哺乳喂养婴儿对plecanatide暴露有对严重不良作用潜能[见在特殊人群中使用(8.4)]。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对TRULANCE的临床需求和哺乳喂养婴儿来自TRULANCE或来自母体所患情况任何潜在不良效应一并考虑。
8.4 儿童使用
在儿童患者中低于6岁TRULANCE被禁忌。在6岁至低于18岁患者中避免使用TRULANCE[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.1)]。尚未确定低于18岁患者中TRULANCE的安全性和有效性。
在非临床研究中，在幼小鼠(人龄等同于约1个月至低于2岁)口服给予plecanatide后，死亡发生在24小时内如下面在幼年动物毒性数据描述。因为小肠GC-C的增加的表达，低于6岁患者可能比6岁和以上患者更可能发生腹泻及其潜在的严重后果。在低于6岁患者中禁忌TRULANCE。在幼年幼小鼠中给予死亡和在儿童患者中缺乏临床安全性和疗效数据，在6岁至低于18岁患者中避免TRULANCE的使用。
幼年动物毒性数据
单次口服剂量plecanatide在0.5 mg/kg和10 mg/kg在幼幼年小鼠分别在产后天7和14致死亡率(人龄等同于约1个月至小于2岁)。在幼年小鼠单次剂量plecanatide后对产后天14(人龄等同于约小于2岁)观察到小肠内容物重量治疗-相关增加，与小肠肠腔内液体增加一致。虽然，根据一个60-kg体重，推荐的人剂量为约0.05 mg/kg/day，在成年血浆中plecanatide及其活性代谢物是不能测量到的，而在幼年小鼠毒性研究显示全身吸收。对评价相对暴露，不应直接地比较动物和人剂量。
8.5 老年人使用
TRULANCE的临床研究没有包括足够数量的年龄65和以上患者以确定他们反应是否不同于18岁至低于65岁患者。在TRULANCE临床试验2601例受试者中，273(10%)为65岁和以上，和47(2%)为75岁和以上。
一般说来，对对一位老年患者剂量选择应谨慎，反映减低的肝，肾，或心功能，和同时疾病或其他药物治疗较大频数。
11 一般描述
TRULANCE(plecanatide)是一种鸟苷酸环化酶-C(GC-C)激动剂。Plecanatide是一个16个氨基酸多肽有以下化学名：L-Leucine，L-asparaginyl-L-α-aspartyl-L-α-glutamyl-L-cysteinyl-L-α- glutamyl-L-leucyl-L-cysteinyl-L-valyl-L-asparaginyl-L-valyl-L-alanyl-L-cysteinyl-L-threonylglycyl-L-cysteinyl-，cyclic(4→12),(7→15)-bis(disulfide).
Plecanatide的分子式为C65H104N18O26S4和分子量为1682道尔顿。对plecanatide氨基酸序列显示如下：
实线显示双硫桥连接。
Plecanatide是一种无定形，白色至灰白色粉。图溶于水。TRULANCE片是以3 mg片供应为口服给药。无活性成分是硬脂酸镁和微晶纤维素。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Plecanatide是结构上与人尿鸟苷蛋白[uroguanylin]相关，和相似于尿鸟苷蛋白，plecanatide 功能作为一个鸟苷酸环化酶-C(GC-C)激动剂。Plecanatide及其活性代谢物两者结合至GC-C和局部地作用于肠上皮的腔表面。GC-C的活化导致细胞内和细胞外两者环鸟苷酸(cGMP)浓度的增加。细胞内cGMP的升高刺激氯化物和碳酸氢盐得到分泌至小肠腔，主要地通过囊性纤维化跨膜传导调节剂[cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR)]离子通道的活化，导致小肠液增加和加速通过。在动物模型中，plecanatide曽b欸显示增加液体分泌至胃肠(GI)道，加速小肠通过，和引起粪便粘稠度变化。
在内脏痛的动物模型中，plecanatide减低异常肌肉收缩，小肠疼痛的一种测量。尚未研究其机制。
12.2 药效动力学
食物效应
受试者接受或低-脂肪，低热量(LF-LC)餐或一种高脂肪，高热量(HF-HC)餐报道比空腹受试者更松软粪直至单次剂量TRULANCE 9 mg(3倍推荐剂量)后24小时。在临床研究中，TRULANCE被给予有或无食物[见剂量和给药方法(2.2)]。
12.3 药代动力学
吸收
口服给药后Plecanatide是有可忽略不计全身生物利用度最小地被吸收。一个口服TRULANCE剂量3 mg后血浆中plecanatide及其活性代谢物的浓度是低于定量低限。所以，不能计算标准药代动力学参数例如AUC，最高浓度(Cmax)，和半衰期(t½)。
食物效应
在一项交叉研究中，24例健康受试者被给予一次单次剂量的TRULANCE 9 mg(3倍推荐剂量)在3种不同状态：空腹；一个低-脂肪后，低热量餐(LF-LC；约350卡路里：17%来自脂肪，66% 来自碳水化合物，和17%来自蛋白质)；和一个高-脂肪，高-热量餐后(HF-HC；约1000卡路里：60%来自脂肪，25%来自碳水化合物，和15%来自蛋白质)。在一例受试者(空腹态)在给药后0.5和1小时检测到Plecanatide。对所有其他时间点和对其他所有受试者Plecanatide浓度是低于定量的低限。在任何受试者不没有检测到活性代谢物。
分布
临床上相关口服剂量后给予的plecanatide浓度是不可测量的，plecanatide被预计最小地分布在组织。口服plecanatide被局限至GI道在那里它发挥它作为一个GC-C激动剂的效应与可忽略不计的全身暴露。Pl |
