4. 排泄
日本人原発性骨粗鬆症患者12例にゾレドロン酸5mgを15分以上かけて単回点滴静注したとき、点滴静注終了24時間後までに投与量の45.3％（平均値）が未変化体として尿中に排泄された1）。

5. 特別な集団（腎機能障害者）における薬物動態
腎機能障害を伴う外国人悪性腫瘍患者にゾレドロン酸4mg注）を点滴静注したとき、Cmaxは腎機能障害で大きな影響はなく、AUCは腎機能障害者において正常者より高値を示し、CLRは腎機能障害者において正常者よりやや低下した2）。なお、クレアチニンクリアランスが40mL/min以下の患者では薬物動態は検討されていない。

腎機能障害程度ごとの薬物動態パラメータ

クレアチニンクリアランス（mL/min）：≧80
n：9
Cmax（ng/mL）：309±71
AUC0-24h（ng・h/mL）：408±90
CLR（mL/min）：59±24

クレアチニンクリアランス（mL/min）：50-79.9
n：7
Cmax（ng/mL）：339±56
AUC0-24h（ng・h/mL）：519±97
CLR（mL/min）：53±28

クレアチニンクリアランス（mL/min）：≦49.9
n：3
Cmax（ng/mL）：365±121
AUC0-24h（ng・h/mL）：603±270
CLR（mL/min）：32±3

（平均値±標準偏差）

注）本剤の承認された効能・効果及び用量は、「骨粗鬆症」及び「5mg」である。

臨床成績

原発性骨粗鬆症患者を対象とした2年間の国内第III相二重盲検試験3）において、主要評価項目であるKaplan-Meier推定法に基づく新規椎体骨折の累積発生率は、ゾレドロン酸群［330例（女性309例、男性21例）］及びプラセボ群［327例（女性308例、男性19例）］で、それぞれ3.3％及び9.7％であり（ハザード比0.35）、ゾレドロン酸はプラセボに対して有意な骨折抑制効果を示した（log-rank検定、p=0.0029）。また、ゾレドロン酸は、すべての時点（6、12、24ヵ月後）で腰椎（L2-4）、大腿骨近位部、大腿骨頸部の骨密度をプラセボに比べ増加させた。腰椎、大腿骨近位部及び大腿骨頸部の24ヵ月後の骨密度増加率（平均値±標準偏差）は、プラセボ群で0.58±5.45％（138例）、-0.73±4.00％（198例）及び-0.44±4.94％（198例）に対し、ゾレドロン酸群で8.60±4.15％（107例）、3.30±3.41％（172例）及び3.63±5.23％（172例）であった。なお、安全性評価（臨床検査値測定）は、治験薬投与開始前、開始時、3日後、1、2、4、12週後、6、12ヵ月後（2回目投与前、投与時、3日後、1、2、4週後）、18、24ヵ月後、中止時に実施した。

国内第III相臨床試験における骨折発生率

新規椎体骨折a）
ゾレドロン酸群　n：10
ゾレドロン酸群　N：330
ゾレドロン酸群　累積発生率：3.3％
プラセボ群　n：29
プラセボ群　N：327
プラセボ群　累積発生率：9.7％
ハザード比（95％信頼区間）：0.35（0.17～0.72）

椎体骨折（新規＋増悪）b）
ゾレドロン酸群　n：11
ゾレドロン酸群　N：330
ゾレドロン酸群　累積発生率：3.6％
プラセボ群　n：29
プラセボ群　N：327
プラセボ群　累積発生率：9.7％
ハザード比（95％信頼区間）：0.39（0.19～0.78）

臨床椎体骨折c）
ゾレドロン酸群　n：5
ゾレドロン酸群　N：330
ゾレドロン酸群　累積発生率：1.7％
プラセボ群　n：17
プラセボ群　N：331
プラセボ群　累積発生率：5.6％
ハザード比（95％信頼区間）：0.30（0.11～0.82）

非椎体骨折
ゾレドロン酸群　n：20
ゾレドロン酸群　N：330
ゾレドロン酸群　累積発生率：6.9％
プラセボ群　n：37
プラセボ群　N：331
プラセボ群　累積発生率：12.3％
ハザード比（95％信頼区間）：0.55（0.32～0.95）

n：骨折発生例数、N：評価対象例数、累積発生率：Kaplan-Meier推定法に基づく24ヵ月時の骨折発生率

a）投与開始前に正常であった椎体に新たに発生した骨折で、専門読影者により中央判定されたもの（主要評価項目）

b）新規椎体骨折及び増悪椎体骨折（増悪椎体骨折：投与開始前に既に骨折していた椎体に発生した骨折で、専門読影者により中央判定されたもの）

c）被験者の訴え（臨床症状）があり、かつ治験担当医師がX線画像またはMRI等で椎体に認めた骨折

薬効薬理

1. 作用機序
ゾレドロン酸は主に破骨細胞の機能喪失4）及びアポトーシスの誘導5）により、骨吸収抑制作用を示す。

2. 薬理作用

(1) 骨吸収抑制作用
ゾレドロン酸はマウス頭蓋冠培養系において、1,25-ジヒドロキシビタミンD3によるマウス頭蓋冠からのカルシウム遊離を用量依存的に抑制した6）。

(2) 骨粗鬆症モデル動物における作用

1)
卵巣摘出ラットにおいて、単回静脈内投与により、投与32週後における骨強度及び骨密度の減少を抑制し、血漿中酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ5bの上昇を抑制した7,8）。また、週1回反復皮下投与により、52週後における骨強度及び骨密度の減少を抑制し、尿中デオキシピリジノリンの上昇を抑制した9）。

2)
卵巣摘出アカゲザルにおいて、週1回反復皮下投与により、69週後における骨密度の減少を抑制し、尿中I型コラーゲン N-テロペプチドの上昇を抑制した10）。

(3) 骨石灰化に及ぼす影響
卵巣摘出ラット及び卵巣摘出アカゲザルにおいて、骨密度減少抑制作用を示す用量で、石灰化障害を起こさなかった9,10）。

(4) 骨折治癒に及ぼす影響

1)
ラット大腿骨閉鎖骨折モデルにおいて、単回静脈内投与により、骨折部位の骨強度を増加させた（骨折6週後）11）。

2)
ウサギ脛骨の骨切延長術モデルにおいて、骨切術時及び骨切術2週後の静脈内投与により、骨切術6週後における骨延長部位の骨強度を増加させた12）。また、骨切術18週後において皮質骨端の消失の遅延が認めら