0 g每次应用)每周2次共8天。
在所有受试者中血浆浓度是可定量的。对crisaborole在天8时，均数 ± SD最高血浆浓度(Cmax)和给药后(AUC0-12)从0至12小时血浆浓度时间曲线下面积分别为127 ± 196 ng/mL和949 ± 1240 ng*h/mL。Crisaborole的全身浓度在天8达到稳态。
根据天8和天1间AUC0-12的比值，对crisaborole的均数积蓄因子为1.9。
分布
根据一项体外研究，crisaborole是97%结合至人血浆蛋白。
消除
代谢
Crisaborole是实质上代谢为无活性代谢物。通过水解形成主要代谢物5-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxyl benzylalcohol(代谢物1)；这个代谢物被进一步代谢至下游代谢物，其中通过氧化形成5-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxyl benzoic acid(代谢物 2)，也是主要代谢物。
在上述PK研究评估代谢物1和2的PK和全身浓度在天8时处于或接近稳态。根据在天8和天1间的AUC0-12的比值，对代谢物1和2的均数积蓄因子分别为1.7和6.3。
排泄
代谢物的肾排泄是消除的主要途径。
药物相互作用研究
利用人肝微粒体的体外研究表明在临床使用的条件下，crisaborole和代谢物1预期不抑制细胞色素P450(CYP)1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，和3A4。
对代谢物2的人肝微粒体研究显示它不抑制CYP2C19，2D6，和3A4的活性；是CYP1A2和2B6的弱抑制剂；和CYP2C8和2C9的中度抑制剂。最敏感酶，CYP2C9，在一项临床试验中利用华法林[warfarin]作为CYP2C9底物被进一步研究。这项研究结果显示无药物相互作用的潜能。
在人肝细胞体外研究显示在临床使用条件下，crisaborole和代谢物1和2预期不诱导CYP酶。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在Sprague-Dawley大鼠中一项口服致癌性研究中，口服剂量30，100，和300 mg/kg/day crisaborole被给予大鼠每天1次。注意到在子宫与子宫颈或阴道(联合)一个良性颗粒细胞肿瘤发生率药物-相关增加在300 mg/kg/day crisaborole治疗的雌性大鼠(在一个AUC比较基础上MRHD的2倍)。不知道这个发现的临床相关性。
在CD-1小鼠中一项皮肤致癌性研究中，局部给予2%，5%和7%crisaborole软膏每天1次。在局部给予至7% crisaborole软膏(根据一个AUC比较基础MRHD的2倍)未注意到药物-相关肿瘤发现。
根据两项体外遗传毒性试验(Ames试验和人淋巴细胞染色体畸变试验)和一项体内遗传毒性试验(大鼠微核试验)的结果，未揭示Crisaborole致突变性或致染色体畸变的证据。
在雄性或雌性大鼠早期妊娠前和期间被给予口服剂量直至600 mg/kg/day crisaborole(根据AUC比较基础为MRHD的18倍)未观察到对生育力的影响。
14 临床研究
两项多中心，随机化，双盲，平行组，载体-对照试验(试验1和2)治疗总共1522例2至79岁受试者(86.3%受试者为2至17岁)有一个5%至95%可治疗的体表面积。在基线时，38.5%的受试者有一个研究者的静态全面评估[ISGA]评分2(轻度)，和61.5%有一个ISGA评分3(中度)，异位性皮炎的总体评估中对严重程度评分0至4(红斑，硬化/丘疹形成，和渗出/结痂)。
在两项试验中，受试者2:1被随机化至接受被应用的EUCRISA或载体每天2次共28天。主要疗效终点是在第29天时实现成功受试者的比例，被定义为比较EUCRISA-治疗受试者与载体-治疗受试者一个ISGA清除级别(评分0)或几乎清除(评分1)与从基线一个2-级或更大改善。
表2中总结来自两项试验的疗效结果。
在图1中展示随时间的成功率。
图1：在受试者有轻度至中度异位性皮炎中ISGAa随时间中成功，a 成功被定义为一个清除的ISGA评分清除(0)或几乎清除(1)与从基线2-级或更大改善
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
EUCRISA是一个白色至米白色软膏含2% crisaborole和在60 g和100 g层压管中供应。
60 g管：NDC 55724-211-21
100 g管：NDC 55724-211-11
http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=5331 |
