CYP3A誘導剤の非併用時に対する併用時のアレクチニブ薬物動態パラメータの幾何平均値の比及びその信頼区間

 薬物動態パラメータ  化合物  N  非併用時に対する併用時の幾何平均値の比  幾何平均値の比の90％信頼区間 
AUC0-∞  未変化体  24  0.268  0.238-0.301 
AUC0-∞  代謝物
(M-4)  24  1.79  1.58-2.02 
AUC0-∞  未変化体
+M-4注4)  24  0.816  0.740-0.901 
Cmax  未変化体  24  0.486  0.435-0.543 
Cmax  M-4  24  2.20  1.90-2.55 
Cmax  未変化体
+M-4注4)  24  0.961  0.877-1.05 

臨床成績

1レジメン以上の化学療法歴を有するALK融合遺伝子陽性注5)の進行・再発非小細胞肺癌患者を対象にした第I/II相試験の第II相部分(46例)で本剤を1回300mg1日2回空腹時(投与前2時間、投与後1時間絶食)に連日経口投与された患者における奏効率は93.5％(95％信頼区間：82.1～98.6％)であった。18)

※本剤の生存期間等に関する試験成績は得られていない。
注5)免疫組織化学染色(IHC)法及び蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)法を用いて、又は逆転写ポリメラーゼ連鎖反応(RT-PCR)法を用いて検査された。
IHC法としてヒストファインALK iAEPキットが使用され、コンパニオン診断薬として製造販売承認されている。また、FISH法として研究機関で確立された検査法が使用され、当該検査法との同等性が確認されたVysis ALK Break Apart FISHプローブキットがコンパニオン診断薬として製造販売承認されている。

薬効薬理

ALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺癌では、ALKチロシンキナーゼ活性が異常に亢進しており、癌化及び腫瘍増殖に関与している。

1. 抗腫瘍効果13,19)
アレクチニブ及び主要代謝物(M-4)は、ALK融合遺伝子陽性のヒト非小細胞肺癌由来NCI-H2228細胞株の細胞増殖を抑制した。また、アレクチニブは、NCI-H2228細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。

2. 作用機序19)
アレクチニブは、ALKチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、ALK融合遺伝子陽性の腫瘍細胞の増殖を抑制する。

有効成分に関する理化学的知見

一般名

アレクチニブ塩酸塩

(Alectinib Hydrochloride)(JAN)

化学名

9-Ethyl-6,6-dimethyl-8-［4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl］-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benzo［b］carbazole-3-carbonitrile monohydrochloride

構造式

分子式

C30H34N4O2・HCl

分子量

519.08

性　状

白色～黄赤みの白色の粉末又は塊のある粉末である。2,2,2-トリフルオロエタノールにやや溶けやすく、エタノール(99.5)に極めて溶けにくく、水、アセトニトリル及びアセトンにはほとんど溶けない。

融　点

約302℃(分解)

承認条件

1.
国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要な措置を講じること。

2.
本剤の投与が、肺癌の診断、化学療法に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医師・医療機関・管理薬剤師のいる薬局のもとでのみ行われるよう、製造販売にあたって必要な措置を講じること。

包装

アレセンサカプセル150mg：28カプセル(PTP14カプセル×2)

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
社内資料：遺伝毒性試験

2)
社内資料：薬物動態解析報告書No.1.0(JP28927試験)

3)
社内資料：薬物動態解析報告書No.1.0(AF-001JP試験)

4)
社内資料：代謝物の薬物動態解析報告書No.1.0(AF-001JP試験)

5)
社内資料：絶対的バイオアベイラビリティ及びマスバランス試験報告書No.1.0(NP28989試験)

6)
社内資料：In vitro血漿中蛋白結合・血球移行

7)
社内資料：In vitroヒト血漿中結合蛋白

8)
社内資料：白色ラット分布

9)
社内資料：有色ラット分布

10)
社内資料：ヒトCYP発現系ミクロソームにおける代謝関与酵素

11)
社内資料：ヒト肝ミクロソームにおける代謝関与酵素

12)
社内資料：ヒト肝細胞及びミクロソームにおける代謝関与酵素

13)
社内資料：ヒト主要代謝物のALKに対する阻害活性

14)
社内資料：CYP3A阻害剤との臨床薬物相互作用試験報告書No.1.0(NP28990試験)

15)
社内資料：CYP3A誘導剤との臨床薬物相互作用試験報告書No.1.0(NP29042試験)

16)
社内資料：CYP3A基質との臨床薬物相互作用試験報告書No.1.0(NP28673試験)

17)
社内資料：プロトンポンプ阻害剤との臨床薬物相互作用試験報告書No.1.0(NP28991試験)

18)
社内資料：国内第I/II相試験(AF-001JP試験)

19)
Sakamoto H, et al.：Cancer Cell：19, 679(2011)

文