0-24也略较高。
图1.在安慰剂或INTRAROSA每天给药后历时24小时阶段被测定普拉雄酮(A)，睾丸酮(B)，和雌二醇的血清浓度(C)(均数 ± S.D.)。
在两项主要疗效试验中，INTRAROSA阴道插入的每天给药共12周从基线增加普拉雄酮及其代谢物睾丸酮和雌二醇的均数血清低谷水平分别为47%，21%和19%。这个根据低谷水平的比较可能低估普拉雄酮和代谢物暴露增加中的大小因为它没有考虑INTRAROSA的给药后总体浓度-时间图形。
代谢
外源性普拉雄酮是如同内源性普拉雄酮相同方式被代谢。人类类固醇生成酶[Human steroidogenic enzymes]例如羟类固醇脱氢酶[hydroxysteroid dehydrogenases]，5α-还原酶[5α-reductases]和芳香化酶[aromatases]转化普拉雄酮为雄激素和雌激素。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
未用普拉雄酮在动物中进行长期研究评价致癌性潜能。普拉雄酮的两个代谢物，睾丸酮和雌二醇，在动物中是致癌性。
突变发生
在体外细菌突变发生试验(Ames测试)，用人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验，和体内小鼠骨髓微核试验普拉雄酮不是致遗传毒性。
生育力
没有用普拉雄酮进行生育力研究。
14 临床研究
在两项主要12-周安慰剂-对照疗效试验检查INTRAROSA对由于绝经中度至严重性交疼痛外阴和阴道萎缩的症状的有效性。
第一项临床试验(试验1)是一项12-周随机化，双盲和安慰剂-对照试验纳入255例一般地健康绝经后40至75岁间(均数58.6岁)妇女，在基线时，被鉴定中度至严重性交疼痛为她们的外阴和阴道萎缩最麻烦症状。除了中度至严重性交疼痛，妇女阴道涂片上有 ≤ 5%浅表细胞和一个阴道pH ˃ 5。在三个治疗组间妇女以一个1:1:1比值被随机化接受每天INTRAROSA(n=87)，一个阳性对比药阴道插入(n=87)，或安慰剂(n=81)。所有妇女被评估对四个共-主要疗效终点：最麻烦中度至严重性交疼痛症状，阴道浅表细胞的百分率，副底层细胞[parabasal cells]的百分率，和阴道pH，从基线至周12改善。
第二个临床试验(试验2)是一个12-周随机化，双盲和安慰剂-对照试验纳入558例一般地健康绝经后40至80岁间(均数59.5岁)妇女，在基线时，已被鉴定中度至严重性交疼痛为她们的外阴和阴道萎缩的最麻烦症状。除了性交疼痛，妇女在阴道涂片上有 ≤ 5% 浅表细胞和一个阴道pH ˃ 5。妇女在一个2:1比值被随机化接受每天1次阴道插入含6.5 mg INTRAROSA(n=376)或安慰剂(n=182)。主要终点和研究进行是与试验1中对妇女相同或相似。
在表4中显示在试验1中意向治疗(ITT)人群得到的主要疗效结果。
在表5中显示在试验2中在意向治疗(ITT)人群得到的主要疗效结果。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
INTRAROSA以白色至灰白色1.3 mL硬脂子弹-形状，光滑阴道插入(含6.5 mg的普拉雄酮)供应。可得到在在小盒中有4个透明塑料罩每个含7个阴道插入包装的INTRAROSA(28个阴道插入每盒)。小盒(含阴道插入)是在含28个阴道插入应用器[applicators]的一个较大盒内供应(NDC 69110-001-01)。
16.2 贮存和处置
贮存在41°F至86°F(5°C至30°C)。可被贮存在室温或在冰箱内。
17 患者咨询资料
劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料和使用指导)。
阴道排出物
告知绝经后妇女用INTRAROSA可能发生阴道排出物[见不良反应(6.1)]。
异常Pap涂片发现
告知绝经后妇女用INTRAROSA可能发生异常Pap涂片发现[见不良反应(6.1)]。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208470s000lbl.pdf |
