2. 分布(参考　動物実験の結果)

(1) 組織内移行性
マウス及びサルに14C標識カペシタビンをそれぞれ198mg/kg及び54mg/kgの用量で単回経口投与したとき、放射能は速やかに吸収された後、体内に広く分布したが、投与後24時間までにそのほとんどが体内より消失した。本薬の吸収、代謝、排泄に関与する消化管、肝臓、腎臓における放射能は高かったが、放射能の脳への移行は低かった。6,7)妊娠マウスに14C標識カペシタビン（198mg/kg）を単回経口投与したとき、放射能の胎児への移行が認められた。8)

(2) 腫瘍選択的5-FUの生成9)
ヒト結腸癌HCT116、CXF280及びCOLO205株(カペシタビン感受性)担癌ヌードマウスに本薬(経口投与)、ドキシフルリジン(5'-DFUR、経口投与)及び5-FU(腹腔内投与)を等毒性用量(長期投与時の最大耐量)投与し、経時的に腫瘍組織、筋肉及び血漿中の5-FU量を測定した。本薬投与マウスで腫瘍組織に選択的に高濃度の5-FUが検出された。腫瘍組織5-FU AUCは筋肉及び血漿中の5-FU AUCに比べ本薬投与でそれぞれ22倍及び114～209倍、5'-DFUR投与でそれぞれ6倍及び21～34倍高い値を示した。一方、5-FU投与では、5-FUは腫瘍組織ばかりでなく筋肉及び血漿中にも同様に分布した。本薬投与マウスの腫瘍組織5-FU AUCは5'-DFUR及び5-FU投与マウス腫瘍組織5-FU AUCに比べ、それぞれ3.6～4.3倍及び16～35倍高い値を示した。

3. 代謝10)
カペシタビンはカルボキシルエステラーゼにより5'-DFCRに代謝され、さらにシチジンデアミナーゼにより5'-DFURへ変換される。5'-DFURはピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼ（PyNPase）（ヒトの場合チミジンホスホリラーゼ、げっ歯類の場合ウリジンホスホリラーゼが関与）により5-FUに変換される。

4. 排泄
結腸・直腸癌患者20名にカペシタビン1,250mg/m2を経口投与したとき、投与後24時間までに投与量の69～80％に相当する量が尿中へ排泄された。このうち未変化体の尿中排泄率は約3％と低値を示し、FBALは約50％を示した。4)
（外国人における成績）11)
固形癌患者6名に14Cで標識したカペシタビン水溶液2,000mgを食後単回経口投与したとき、7日目までの尿中累積排泄率は投与量の96％に相当し、投与量のほとんどが尿中に排泄された。尿中排泄は、大部分（平均84％）が投与後12時間以内に排泄され、約144時間で完了した。尿中で認められたカペシタビンの代謝物は5'-DFCR、5'-DFUR、5-FU、FUH2、FUPA及びFBALであり、また血漿中に認められた代謝物は5'-DFCR、5'-DFUR、5-FU、FUH2及びFBALであった。血漿中及び尿中における総放射能と各化合物の合計がほぼ同様であったことから、血漿中及び尿中に未知代謝物が存在する可能性は低いことが示唆された。

5. 相互作用
ヒト肝ミクロゾーム画分を用いてカペシタビン、5'-DFCR、5'-DFUR、5-FU及びFBALの薬物代謝酵素系（CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4）への影響をin vitroで検討した。その結果、カペシタビンは日本人において推定される血中非結合型薬物濃度（約0.007mM、2.5μg/mL）の14倍に相当する濃度（0.1mM、約36μg/mL）では阻害は認められなかったが、280倍に相当する高濃度（2mM、約700μg/mL）においてCYP2C9、CYP2E1を50％近く阻害した。一方、代謝物については薬物代謝酵素系への直接的な阻害は認められなかった。12,13)
(1) ワルファリン（外国人における成績）14)
固形癌患者4名にカペシタビン2,500mg/m2/日を食後1日2回、2週間経口投与、1週間休薬を1コースとした間欠投与を3コース行う前後でそれぞれワルファリンナトリウム20mgを経口投与した。カペシタビン投与前と比較して投与後におけるS-ワルファリン（光学異性体のS体）のAUCは57％、INRは91％増加した。

(2) 制酸剤との相互作用（外国人における成績）15)
固形癌患者12名にカペシタビン1,250mg/m2を食後水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウムを含む制酸剤と併用投与したとき、カペシタビン及び5'-DFCRのCmaxは単独投与時と比較して約20％上昇したものの、その他の代謝物に影響は認められなかった。

薬物動態の表

表3　A法で投与した場合の薬物動態パラメータの比較(n=12)

 化合物  tmax（h）  Cmax（μg/mL）  AUC0-8（μg・h/mL）  t1/2（h） 
カペシタビン  1.1±0.7  4.85±3.74  4.77±2.51  0.42±0.70 
5'-DFCR  1.3±0.7  5.35±3.04  9.63±4.25  0.79±0.19 
5'-DFUR  1.3±0.7  4.33±2.09  6.96±1.66  0.67±0.11 
5-FU  1.3±0.7  0.25±0.18  0.39±0.20  0.69±0.17 

mean±SD

表4　B法で投与した場合の薬物動態パラメータの比較

 化合物  Cmax(μg/mL)  Cmax(μg/mL)  AUC0-11(μg・h/mL)  AUC0-11(μg・h/mL)  n  n 
化合物  1日目  14日目  1日目  14日目  1日目  14日目 
カペシタビン  4.80±1.75  4.19±2.55  6.91±2.40  6.14±1.92  20  19