atumab，甘氨酸(7.5 mg)，L-组氨酸(0.3 mg)，L-组氨酸一盐酸盐(1.7 mg)，甘露醇(13.7 mg)，聚山梨醇20(0.2 mg)，氯化钠(2.9 mg)，和注射用水，USP，pH 5.2至5.8。
12 临床研究
12.1 作用机制
Olaratumab是一种人IgG1抗体结合血小板衍生长因子受体α(PDGFR-α)。PDGFR-α是一种受体表达在间充质来源的细胞上酪氨酸激酶。通过这个受体信号在细胞生长，趋化作用，和间充质干细胞分化中起作用。在某些肿瘤和基质细胞，包括肉瘤也曽检测到受体和其中信号可能对癌细胞增殖，转移，和zhong流微环境的维持有贡献。Olaratumab和PDGFR-α间相互作用阻止受体被PDGF-AA和-BB配体以及PDGF-AA，-BB，和-CC-诱导的受体结合激活和下游PDGFR-α通路信号。Olaratumab表现在体外和在体内对选定肉瘤细胞系抗-肿瘤活性和在体内肿瘤植入模型破坏PDGFR-α信号通路。
12.2 药效动力学
不知道Olaratumab暴露-反应相互关系和药效动力学反应的时间过程。
12.3 药代动力学
分布
在稳态使分布容积(Vss) (CV%)为7.7 L(16%)。
消除
对olaratumab均数清除率(CV%)为0.56 L/day(33%)。估算半衰期是约11天(范围6至24天)。
特殊人群
年龄(22至85岁)，性别(47%女性)，种族(86%白种人)，轻度至中度肾受损[当被Cockcroft-Gault公式(C-G)估算计算的肌酐清除率(CLcr) 30-89 mL/min]，和轻度[总胆红素正常上限内(ULN)和AST大于ULN或总胆红素大于1.0和至1.5倍ULN和任何AST]至中度(总胆红素大于1.5和至3.0倍ULN和任何AST)肝损伤对olaratumab的药代动力学没有临床重要影响。不知道有严重肾受损患者(用C-G估算CLcr 15-29 mL/min)或有严重肝受损(总胆红素大于3.0倍ULN和任何AST)的Olaratumab药代动力学。体重(范围37至51 kg)与olaratumab清除率和分布容积相关。
药物相互作用研究
当有实体肿瘤患者中LARTRUVO 15 mg/kg和多柔比星75 mg/m2共-给予时未观察到或olaratumab或多柔比星的暴露中临床相关变化。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽进行研究评估olaratumab对致癌性或遗传毒性潜能。
未曽用olaratumab进行生育力研究；但是，在动物敲除模型中，PDGFR-α通路信号的丧失导致睾丸大小进行性减低，睾丸间质[Leydig]细胞丢失，和精子生成停滞。
14 临床研究
在试验1中，一项开放，随机化，阳性-对照研究中证实LARTRUVO的疗效。合格的患者是需要有软组织肉瘤不能用手术或放射治疗处理治愈，一种组织学类型肉瘤对它一种含蒽醌方案是适当但未曽给予，ECOG PS为0-2，和可以得到肿瘤样品被一种研究使用分析为PDGFR-α表达的评估。患者被随机化(1:1)接受LARTRUVO与多柔比星联用或多柔比星作为一个单药。PDGFR-α表达(阳性相比阴性)，以前治疗线数(0相比1或更多)，在随机化中组织学肿瘤类型(平滑肌肉瘤相比滑膜肉瘤相比所有其他)，和ECOG PS(0或1相比2)被用于分配患者。LARTRUVO被给予在15 mg/kg作为一次静脉输注在每个21天疗程天1和8上直至疾病进展或不可接受毒性。所有患者接受多柔比星75 mg/m2作为一次静脉输注在每个21天疗程的天1共一个最大8个疗程和被允许接受右雷佐生在疗程5至8中多柔比星前。患者随机化接受多柔比星作为一个单药被提供LARTRUVO在疾病进展的时间。疗效结局测量为总体生存(OS)，和无进展生存(PFS)和客观反应率(ORR)当被研究者和被按照RECIST v1.1独立审评评估。
总共133例患者被随机化，66例患者至LARTRUVO加多柔比星臂和67例患者至多柔比星臂。基线人口统计和疾病特征是：中位年龄58岁(范围22至86)；44%男性；86%白种人，8%黑种人，3%亚裔，和2%其他；56% ECOG PS 0和39% ECOG PS 1；65%无以前化疗(排除辅助和新辅助治疗)；38%平滑肌肉瘤，1.5%滑膜肉瘤，和61%其他组织学[17%脂肪肉瘤(8% 去分化的，4%粘液样，3%分化良好型，1.5%多形的，1%脂肪肉瘤没有另外指定(NOS))，11% 未分化多形的肉瘤，5%血管肉瘤，5% 未分化肉瘤 NOS，3%骨外粘液样软骨肉瘤，2%恶性外周神经鞘瘤，2%粘液性纤维肉瘤，2%恶性孤立性纤维性肿瘤，2%子宫内膜基质肉瘤，1.5%软骨肉瘤，1.5%上皮样肉瘤，1.5%纤维肉瘤，1.5%低-级别纤维粘液样结节[fibromyxoid]肉瘤，和5%其他组织学有各一例患者]. 所有患者有转移疾病和被纳入在美国地点。随机化至多柔比星患者中，30(45%)患者接受LARTRUVO作为疾病进展时一个单药。
试验1显示在总体生存中一个显著改善。疗效结果是总结在表3和图1.
图1：总体生存的Kaplan-Meier曲线
16 如何供应/贮存和处置
LARTRUVO是在单次-剂量小瓶作为一个无菌，无防腐剂，清澈至略微乳光和无色至略微浅黄色溶液供应。
● NDC 0002-8926-01 500 mg/50 mL(10 mg/mL)单次-剂量小瓶，在一纸盒中个体包装。
贮存小瓶在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)直至使用时。避光保护保持小瓶在外部纸盒内。不要冻结或摇晃小瓶。
17 患者咨询资料
输注相关反应
劝告患者报告输注反应的体征和症状[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1)]。
胚胎-胎儿毒性
劝告妊娠妇女对胎儿潜在风险。劝告对胎儿潜在风险生殖潜能女性，用LARTRUVO治疗期间和末次剂量后共3个月使用有效避孕，和一个已知或怀疑妊娠告知她们的卫生保健提供者[见在特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
哺乳
劝告患者用LARTRUVO治疗期间和末次剂量后共3个月不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。 |
