伏立康唑[voriconazole])和诱导剂(如，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]， 利福喷汀[rifapentine]，苯巴比妥[Phenobarbital])当与ZELBORAF共同给药应谨慎使用。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D [见警告和注意事项(5.9)].
根据其作用机制ZELBORAF当给予妊娠妇女可能致胎儿危害。
揭示Vemurafenib在大鼠胚胎/胎鼠中在剂量达250 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露1.3倍)或兔胚胎/胎兔剂量达450 mg/kg/day (根据AUC约人临床暴露0.6倍)没有致畸胎性证据。胎畜药物水平为母畜水平的35%，表明vemurafenib有从母畜透过致发育中胎畜的潜能。在妊娠妇女中没有适当和对照良好的研究。应建议育龄潜能妇女和男性在ZELBORAF治疗期间和终止ZELBORAF后至少2个月使用适当避孕措施。如妊娠期间使用该药或如患者服用该药是成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。
8.3 哺乳母亲
不知道vemurafenib是否排泄至人乳汁。因为许多药物排泄至人乳汁和因为在哺乳婴儿中来自ZELBORAF 潜在严重不良反应，应做出决定是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定低于18岁儿童患者的安全性和疗效。
8.5 老年人使用
在试验1中94/336例(28%)有不可切除或转移黑色素瘤用ZELBORAF治疗患者是 ≥ 65岁。老年患者(≥ 65 岁) 可能更容易经受某些不良反应，包括皮肤鳞状细胞癌，恶心，食欲减退，周边水肿，角化棘皮瘤和心房纤颤。老年人与较年轻患者比较ZELBORAF对总生存，无进展生存和最佳总缓解率的影响相似。
8.6 性别
在女性中比男性报道更频的3级不良事件是皮疹，关节痛，光敏性和肌酐增加。在男性中比女性报道更频的3级不良事件是角化棘皮瘤，碱性磷酸酶增加和总胆红素增加。
8.7 肝受损
对预先存在轻和中度肝受损患者无需调整起始剂量。在用来自转移黑色素瘤患者临床试验数据群体药代动力学分析，预先存在轻和中度肝受损不影响vemurafenib的表观清除率。从临床试验可得到来自仅3例患者有预先存在严重肝受损临床和药代动力学数据，和根据有限资料，不能确定调整起始剂量的潜在需要。有预先存在严重肝受损患者应谨慎使用ZELBORAF[见临床药理学(12.3)]。
8.8 肾受损
对预先存在轻和中度肾受损患者无需调整起始剂量。在用来自转移黑色素瘤患者临床试验数据群体药代动力学分析，预先存在轻和中度肾受损不影响vemurafenib的表观清除率。从临床试验可得到来自1例患者有预先存在严重肾受损临床和药代动力学数据，和根据有限资料，不能确定调整起始剂量的潜在需要。有预先存在严重肾受损患者应谨慎使用ZELBORAF[见临床药理学(12.3)]。
9 药物成瘾和依赖性
对ZELBORAF引起依赖性潜能未进行研究。但是，从可得到资料没有ZELBORAF治疗可导致依赖性的证据。
10 药物过量
对ZELBORAF药物过量没有特异性抗毒药。发生不良反患者应接受适当对症治疗。In case of 怀疑药物过量情况中，应停止ZELBORAF和开始支持医护。
11 一 般描述
ZELBORAF(vemurafenib)是一种激酶抑制剂，为口服使用可得到240 mg片。Vemurafenib 有化学名 propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4difluoro-phenyl}-amide. 分子式C23H18ClF2N3O3S和分子量489.9。Vemurafenib化学结构如下：
Vemurafenib是一种白色至灰白色结晶固体。它实际上不溶于水性介质。为口服给药ZELBORAF片。每片含240 mg vemurafenib。ZELBORAF的无活性成分是：片芯：醋酸琥珀羟丙甲纤维素，交联羧甲基纤维素钠，胶态二氧化硅， 硬脂酸钠，和羟基丙基纤维素。包衣：粉白色：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350, 滑石粉。和氧化铁红。
12 临床药理学
12.1 作用机制
是一种低分子量，口服可利用，BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶，包括BRAFV600E的某些突变形式的抑制剂。在体
外在相似浓度Vemurafenib还抑制其它激酶例如CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。在BRA基因中某些突变包括V600E导致组成性激活的BRAF蛋白，可能在缺乏生长因子中引起细胞增殖，正常需要生长因子。在有突变的BRAFV600E黑色素瘤的细胞和动物模型中Vemurafenib有抗肿瘤效应。
12.3 药代动力学
在有BRAF突变-阳性转移黑色素瘤患者在960 mg bid给药间隔约12小时给药15天后测定vemurafenib的药代动力学。来自458例患者合并资料的群体药代动力学分析。一放室处置模型有一级吸收和一级消除适当描述vemurafenib浓度时间图形。240 mg至960 mg剂量范围内，在稳态时，vemurafenib表现为线性药代动力学。
吸收
未曾确定vemurafenib的生物利用度。转移黑色素瘤患者口服给予vemurafenib 960 mg bid共15天后中位Tmax约3小时。
在960 mg bid给药15天后，平均(± SD) Cmax和AUC0-12分别为62 μg/mL ± 17和601 ± 170 μg•h/mL。从群体药代动力学分析对bid方案估算的中位积蓄比为7.36，与在960 mg bid给药后约15至22天达到稳态。在稳态时，血浆平均vemurafenib暴露是稳定的(早晨给药前和2-4小时后浓度)所示平均积蓄比为1.13。
尚未研究食物对vemurafenib吸收潜在影响。在临床试验中vemurafenib不考虑食物。
分布
Vemurafenib与人白蛋白和α-1酸性糖蛋白血浆蛋白高度结合(> 99%)。转移黑色素瘤患者中估算的群体表观分布容积为106 L(有66%患者间变异性)。
代谢
口服给予片剂14C-vemurafenib 960 mg后，历时48小时分析血浆样品vemurafenib及其代谢物。平均数据显示vemurafenib及其代谢物分别代表血浆95%和5%组分。
消除
口服给予片剂14C-vemurafenib 960 mg后，粪中回收约94%放射性剂量和尿中回收约1%。转移黑色素瘤患者群体表观清除率估算为31 L/day(有32%患者间变异性)。Vemurafenib的中位个体消除半衰期估算值为57 小时(第5和第95百分位范围是30至120小时)。
特殊人群中药代动力学
肝受损： 在纳入临床试验中有正常肝功能(n=158，总胆红素≤ ULN)和预先存在轻(n=58，总 |
