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lyxin(利西拉肽lixisenatide)使用说明(四)
血糖素分泌
在有2型糖尿病患者中用ADLYXIN 20 µg每天1次治疗与安慰剂比较减低标准化测试餐的餐后胰高血糖素水平(AUC0¬300min)至 -15.6 h*pmol/L。
心脏电生理学(QTc)
在一个剂量推荐剂量1.5倍，ADLYXIN不延长QTc间期至任何临床相关程度。
心率
在3期安慰剂-对照研究未见均数心率增加。
12.3 药代动力学
吸收
在2型糖尿病患者皮下给药后，中位tmax为1至3.5小时。当利西拉肽在腹部，大腿，或上臂皮下给药吸收速率无临床上相关差别。
分布
利西拉肽的皮下给药后表观分布容积(Vz/F)是约100 L。
消除
代谢和消除
利西拉肽被假定是通过肾小球过滤和蛋白降解被消除。
在有2型糖尿病患者多次给药后，均数末端半衰期为约3小时和均数表观清除率(CL/F)约35 L/h。
特殊人群
年龄，体重，性别和种族的影响
在群体PK分析中没有观察到年龄，体重，性别，和种族对利西拉肽的药代动力学有意义影响。[见在特殊人群中使用(8.5)]。
肾受损
与健康受试者比较，肾受损[利用Cockcroft-Gault肌酐清除率[CLcr]大于或等于90 mL/min(N=4)]，有轻度[CLcr 60-89 mL/min(N=9)]，中度[CLcr 30-59 mL/min(N=11)]，和严重[CLcr 15-29 mL/min(N=8)]肾受损受试者利西拉肽的血浆Cmax是分别增加约60%，42%，和83%。有轻度，中度和严重肾受损血浆AUC是分别增加34%，69%和124%。[见在特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
在有急性或慢性肝受损患者未进行药代动力学研究。期望肝功能失调不影响利西拉肽的药代动力学。
药物相互作用研究
对乙酰氨基酚
ADLYXIN 10 µg不改变ADLYXIN前或后单剂量对乙酰氨基酚1000 mg后对乙酰氨基酚的总体暴露(AUC)。当对乙酰氨基酚ADLYXIN前1小时被给予No effects 对对乙酰氨基酚Cmax和tmax未观察到影响。当ADLYXIN 10 µg后1或4小时给予对乙酰氨基酚的Cmax分别减低29% 和31%而中位是分别延迟2.0 和.75小时。
口服避孕药
ADLYXIN10µg前或11小时后给予单剂量口服避孕药(炔雌醇0.03 mg/左炔诺孕酮 0.15 mg)，不改变炔雌醇和左炔诺孕酮的Cmax，AUC，t1/2和tmax。
ADLYXIN的10 µg前1小时或4小时后给予单剂量一种口服避孕药品(炔雌醇0.03 mg/左炔诺孕酮 0.15 mg)不影响炔雌醇和左炔诺孕酮的总体暴露(AUC)和均数末端半衰期(t1/2)。但是，炔雌醇的Cmax分别减低52%和39%而左炔诺孕酮的Cmax分别减低46%和20%，和中位tmax延迟1至3小时[见药物相互作用(7.1)]。
阿托伐他汀[Atorvastatin]
当ADLYXIN 20 µg和阿托伐他汀40 mg在早晨被共同给药共6天，阿托伐他汀总体暴露(AUC) 未受影响，而Cmax减低31%和tmax被延迟3.25小时。当阿托伐他汀在傍晚给药而ADLYXIN在早晨没有观察到对tmax如此增加但阿托伐他汀的AUC和Cmax分别增加27%和66%。
华法林[Warfarin]和其他香豆素衍生物
华法林25 mg与ADLYXIN 20 µg重复给药的同时给药，对AUC或INR(国际归一化比值)没有影响而Cmax被减低19%和tmax被延迟7小时[见药物相互作用(7.1)]。
地高辛[Digoxin]
在稳态时ADLYXIN 20 µg和地高辛0.25 mg的同时给药后，地高辛的AUC不受影响。地高辛的tmax被延迟1.5小时和Cmax被减低26%[见药物相互作用(7.1)]。
雷米普利[Ramipril]
在6天期间ADLYXIN 20 µg和雷米普利5 mg的同时给药后，雷米普利的AUC被增加21%而Cmax减低63%。活性代谢物(雷米普利拉ramiprilat)的AUC和Cmax不受影响。雷米普利和雷米普利拉的tmax被延迟约2.5小时。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
在CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠用每天2次皮下剂量40，200，或1,000 µg/kg进行2年时间的致癌性研究。在雄性小鼠中在2,000 µg/kg/day观察到甲状腺C-细胞腺瘤统计显著增加，导致全是暴露根据血浆AUC是人在20 µg/day时人全身暴露>180-倍。
在大鼠中所有剂量见到甲状腺C-细胞腺瘤统计显著增加，导致全身暴露根据血浆AUC为在20 µg/day实现人暴露≥15-倍。在大鼠中在≥ 400 µg/kg/day，导致全身暴露根据血浆AUC为在20 µg/day时实现人暴露的 >56-倍时观察到甲状腺C-细胞癌数字上增加。
突变发生
在一组标准遗传毒性测试(细菌致突变性(Ames)，人淋巴细胞染色体畸变，小鼠骨髓微核)利西拉肽不是致突变性或致染色体畸变。
生育力受损
研究其中雄性和雌性大鼠在配对前至怀孕天6，接受每天2次皮下剂量2，29，或414 µg/kg/dose在大鼠中直至最高测试剂量，414 µg/kg/dose，根据µg/m2它约为20 µg/day临床剂量400-倍。表明对雄性或雌性生育力没有任何不良效应。
14 临床研究
ADLYXIN曽被作为单药治疗，与口服抗糖尿病药物联用，和与基础胰岛素(有或无口服抗糖尿病药物)联用研究。ADLYXIN的疗效是与安慰剂，艾塞那肽[exenatide]，和赖谷胰岛素[insulin glulisine]比较。
在有2型糖尿病患者中，ADLYXIN与安慰剂比较产生HbA1c从基线降低。
14.1 单药治疗
在一项12-周双盲研究中，241例用饮食和运动未能适当地控制的2型糖尿病患者被随机至ADLYXIN 20 g每天1次或安慰剂。研究人群的均数年龄为53.9岁，和2型糖尿病的均数时间为2.5年。51.0%为男性。72.6%为白种人，2.5%为黑种人或非洲美国人。22.0%为西班牙裔。3.7%有一个eGFR <60 ml/min/1.73 m2。均数BMI为32 kg/m2。
与安慰剂比较，用ADLYXIN 20 g每天1次治疗导致在周12时HbA1c从基线减低统计显著(见表3)。ADLYXIN(-1.9 kg)和安慰剂(-2.0 kg)间体重从基线校正的均数变化无显著差别。
14.2 添加至至二甲双胍联合治疗(单独或与磺酰脲类组合)
在一项24-周研究中，323例用饮食和运动和二甲双胍未能适当地控制有2型糖尿病患者被随机至ADLYXIN 20 µg每天1次或安慰剂。研究人群的均数年龄为56.7岁，和2型糖尿病的均数时间为5.9年。44.6%为男性。90.1%为白种人，0.6%为黑种人或非洲美国人。27.9%为西班牙裔。1.2%有一个GFR <60 m |
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