その他の副作用

下記のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には減量、休薬等の適切な処置を行うこと。

消化器注1）
（頻度不明） 
食欲不振、悪心・嘔吐、味覚異常、腹痛、心窩部痛、口渇、便秘、歯肉炎、口唇炎、下血、口角炎、舌炎、胸やけ、腹部膨満感

肝臓
（頻度不明） 
AST（GOT）上昇、ALT（GPT）上昇、ビリルビン上昇、Al-P上昇、LDH上昇

腎臓
（頻度不明） 
BUN上昇、クレアチニン上昇、蛋白尿、クレアチニンクリアランス低下、血尿

精神神経系
（頻度不明） 
しびれ、めまい、末梢神経障害

皮膚
（頻度不明） 
色素沈着、脱毛、落屑、紅斑、表皮剥離、角化、糜爛、水疱、浮腫、紅潮、そう痒感、爪の異常、光線過敏症

過敏症注2）
（頻度不明） 
発疹

循環器
（頻度不明） 
心電図異常（ST上昇、T逆転、不整脈等）、胸痛、胸内苦悶

眼
（頻度不明） 
流涙、眼充血、眼脂、結膜炎

その他
（頻度不明） 
発熱、低蛋白血症、低アルブミン血症、倦怠感、糖尿、頭重感、呼吸困難、顔面浮腫、手指の腫脹、鼻出血、筋肉痛、電解質異常（低ナトリウム血症、低カリウム血症、高カリウム血症、低クロール血症、高クロール血症、低カルシウム血症）、頭痛、耐糖能異常、白血球増多、CRP上昇、好酸球増多

注1）潰瘍又は出血等が疑われる場合には投与を中止すること。

注2）投与を中止すること。

高齢者への投与

高齢者では生理機能が低下していることが多く、特に骨髄抑制、消化器障害（激しい下痢、重篤な口内炎等）、皮膚障害、精神神経系の副作用があらわれやすいので、用量並びに投与間隔に留意するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことが望ましい。［フルオロウラシルの動物実験（ラット、マウス）で多指症、口蓋裂等の催奇形作用が報告されている。］

2.
授乳婦に投与する場合には授乳を中止させること。［授乳中の投与に関する安全性は確立していない。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

適用上の注意

1. 投与経路
本剤は点滴静脈内投与とし、皮下、筋肉内に投与しないこと。

2. 投与時
本剤の静脈内投与により、血管痛、血栓性静脈炎を起こすおそれがあるので、注射部位、注射方法等に十分注意すること。

3. 調製方法
本剤は防腐剤を含有していないので、調製にあたっては細菌汚染に十分注意し、調製後は24時間以内に使用すること。

その他の注意

1.
フルオロウラシル系薬剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、急性白血病（前白血病相を伴う場合もある）、骨髄異形成症候群（MDS）が発生したとの報告がある。

2.
フルオロウラシルの異化代謝酵素であるジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（DPD）欠損等の患者がごくまれに存在し、このような患者にフルオロウラシル系薬剤を投与した場合、投与初期に重篤な副作用（口内炎、下痢、血液障害、神経障害等）が発現するとの報告がある。

3.
葉酸の投与により、ビタミンB12欠乏による巨赤芽球性貧血（悪性貧血等）が隠蔽されるとの報告がある。

その他

レボホリナート・フルオロウラシル療法及び持続静注併用療法はフルオロウラシルの細胞毒性を増強するので、本療法施行に際しては、上記に注意すること。

薬効薬理

フルオロウラシルの作用機序の１つとして細胞内代謝物FdUMP※によるTS※阻害がある。FdUMPによりdUMP※からのdTMP※合成が阻害され、その結果としてdTTP※が枯渇しDNA合成が阻害される。このTS阻害はFdUMPが5,10-CH2-FH4※とともにTSと共有結合した三量複合体の形成により増強される。還元型葉酸であるレボホリナートはこの5,10-CH2-FH4を供給することで、フルオロウラシルの抗腫瘍効果を増強させる。

※：FdUMP；フルオロデオキシウリジン一リン酸、TS；チミジル酸合成酵素、dUMP；デオキシウリジン一リン酸、dTMP；デオキシチミジン一リン酸、dTTP；デオキシチミジン三リン酸、5,10-CH2-FH4；5,10メチレンテトラヒドロ葉酸

有効成分に関する理化学的知見

一般名
レボホリナートカルシウム（Levofolinate Calcium）

化学名
（-）-Calcium N-［4-［［［（6S）-2-amino-5-formyl-1, 4, 5, 6, 7, 8-hexahydro-4-oxo-6-pteridinyl］methyl］amino］benzoyl］-L-glutamate

構造式
 

分子式
C20H21CaN7O7

分子量
511.50

旋光度
［α］20D：－15～－19°
（脱水物に換算したもの0.250ｇ，0.2mol/Lトリス緩衝液pH8.1，25mL，100mm）

性状
白色～淡黄褐色の結晶性の粉末である。
酢酸（100）又は水にやや溶けにくく、エタノール（95）又はメタノールにほとんど溶けない。

取扱い上の注意

安定性試験1）2）
最終包装製品を用いた長期保存試験（25℃、相対湿度60％、３年間）の結果、外観及び含量等は規格の範囲内であり、レボホリナート点滴静注用25mg「NP」及びレボホリナート点滴静注用100mg「NP」は通常の市場流通下において３年間安定であることが確認された。

包装

レボホリナート点滴静注用25mg「NP」：10バイアル

レボホリナート点滴静注用100mg「NP」：５バイアル

主要文献及び文献請求先

主要文献

1)
ニプロ株式会社 社