notyp 1b) therapienaiven Patienten und vorherigen Non-Respondern, bei denen ein Therapieversagen auftrat, entwickelten sich im Allgemeinen mit NS5A-Resistenz assoziierte Varianten (139/153 Genotyp 1a und 49/57 Genotyp 1b). Die am häufigsten nachgewiesenen NS5A-Varianten waren Q30E oder Q30R in Kombination mit L31M. Die Mehrheit der Genotyp 1a-Therapieversager hatte NS5A-Varianten, die bei Q30 nachgewiesen wurden (127/139 Patienten [91%,]), und die Mehrheit der Genotyp 1b-Therapieversager hatte NS5A-Varianten, die bei L31 (37/49 [76%]) und/oder bei Y93H (34/49 [69%]) nachgewiesen wurden. Diese NS5A-Varianten wurden gleichzeitig bei 36/49 (74%) der Patienten bei Therapieversagen festgestellt und entwickelten sich entweder gemeinsam (25/36 der Patienten [69%] mit L31M/V-Y93H) oder die eine entwickelte sich, während die andere bereits vorher bestand (11/36 Patienten [31%]).
Bei 133 (103 Genotyp 1a und 30 Genotyp 1b) therapienaiven Patienten und vorherigen Non-Respondern, die SVR24 nicht erreichten und 48 Wochen nach der Behandlung nachbeobachtet wurden, blieben die Signaturen der mit NS5A-Resistenz assoziierten Varianten der Genotypen 1a und 1b im Allgemeinen bestehen. Ein Austausch durch eine Wildtyp-Sequenz wurde bei 2/133 (2%; 2/103 Patienten mit Genotyp 1a; 0/30 Patienten mit Genotyp 1b) der virologischen Therapieversager festgestellt.
Klinische Studien zur Untersuchung des QT-Intervalls
Die Wirkung von Daclatasvir 60 mg und 180 mg auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, teilverblindeten, placebokontrollierten, positiv-kontrollierten umfassenden QT-Studie bei 56 gesunden Probanden untersucht. Einzeldosen von 60 mg oder 180 mg Daclatasvir hatten keine klinisch relevante Wirkung auf das QTc-Intervall nach Korrektur durch die Fridericia-Methode (QTcF). Es gab keine signifikante Relation zwischen erhöhter Daclatasvir-Plasmakonzentration und Änderung des QTc-Intervalls. Es wird angenommen, dass eine Daclatasvir-Dosis von 180 mg die höchsten klinisch zu erwartenden Plasmakonzentrationen abdeckt.
Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Daclatasvir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer HCV-Infektion untersucht. Nach mehreren oralen Dosen Daclatasvir 60 mg 1× täglich in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin bei therapienaiven Patienten mit chronischer HCV-Infektion vom Genotyp 1 war das geometrische Mittel (Coefficient of Variation %) der Cmax von Daclatasvir 1534 (58) ng/ml, der AUC0-24h 14122 (70) ng•h/ml und der Cmin 232 (83) ng/ml.
Absorption
Daclatasvir, als Tablette eingenommen, wurde nach mehreren oralen Dosen schnell resorbiert mit maximalen Plasmakonzentrationen 1-2 Stunden nach Einnahme.
Der Anstieg der Daclatasvir Cmax, AUC und Cmin erfolgte leicht überproportional zur Dosis. Steady-state wurde nach 4 Tagen bei 1× täglicher Einnahme erreicht. Die Exposition gegenüber Daclatasvir bei Anwendung der 60 mg-Dosierung war bei gesunden und bei HCV-infizierten Probanden vergleichbar.
In vitro- und in vivo-Studien zeigten, dass Daclatasvir ein Substrat von P-gp ist. Die absolute Bioverfügbarkeit der Formulierung als Tablette ist 67%.
Auswirkung von Nahrung auf die orale Absorption: Bei gesunden Probanden verringerten sich Cmax und AUC von Daclatasvir im Vergleich zur nüchternen Einn
