130 mit Genotyp 1a, 4/32 mit Genotyp 1b, 14/23 mit Genotyp 2 und 6/18 mit Genotyp 3) zu Studienbeginn (Baseline) NS5A-Polymorphismen gefunden, die dafür bekannt sind, in vitro die Empfindlichkeit für eine Hemmung durch Daclatasvir zu reduzieren. Diese mit einer NS5A-Resistenz assoziierten Polymorphismen (RAPs) beinhalteten: M28T, Q30E/H/R, L31M und Y93C/H/N bei Genotyp 1a-Patienten; L31M und Y93H bei Genotyp 1b-Patienten; A30K/S, L31M und Y93H bei Genotyp 3-Patienten. Nur ein Patient mit HCV Genotyp 3 erreichte die SVR nicht (Rückfall). Dieser Patient hatte bereits vorher einen NS5A-A30K-S62I/V Polymorphismus.
In einer Analyse von 147 Patienten mit verfügbaren Resistenzdaten (baseline) aus der ALLY 3-Studie, hatten die Viren von 52% (76/147) der Patienten NS5A-Polymorphismen (baseline) an Positionen, welche mit einer Resistenz assoziiert sind (jegliche Änderung an den NS5A Aminosäure-Positionen 28, 30, 31, 58, 62, 92 oder 93 im Vergleich zum Wildtyp), was durch eine populationsbasierte Sequenzierung identifiziert wurde.
9% (13/147) der Patienten wiesen die Variante NS5A-Y93H (baseline) auf.
Bei Patienten ohne NS5A-Y93H (baseline) betrugen die SVR-Raten 92% (123/134) im Vergleich zu 54% (7/13) bei Patienten mit diesem Polymorphismus (baseline). Bei Patienten mit NS5A-Polymorphismen (baseline) an anderen Residuen als Y93 (inkl. M28, A30, L31, P58, S62 und E92) betrugen die SVR-Raten 91% (57/63) im Vergleich zu 93% (66/71) bei Patienten ohne diese Polymorphismen.
13 Patienten mit der Variante Y93H (baseline) wurden von der Nicht-Y93H-Analyse ausgeschlossen.
Die mit einer Sofosbuvir-Resistenz assoziierte Substitution S282T wurde in der NS5B-Sequenz (baseline) bei keinem Patienten in der ALLY-3 Studie durch populationsbasierte Sequenzierung nachgewiesen.
Von 152 Patienten mit dem HCV-Genotyp 3 infizierten Patienten, die in der ALLY-3 Studie behandelt wurden, waren 17 virologische Therapieversager. NS5A- und NS5B-Sequenzierungsdaten (post-baseline) waren für die Viren von 17/17 bzw. 16/17 Patienten verfügbar. Die Viren aller 17 Patienten hatten eine oder mehrere NS5A resistenz-assoziierte Substitutionen an den Positionen A30K/S, L31I, S62A/L/P/T und Y93H bei Therapieversagen. Die häufigste Substitution bei Therapieversagen war Y93H (15 Patienten), welche bei 6 Patienten zu Beginn (baseline) beobachtet wurde und bei 9 weiteren Patienten unter Therapie auftrat. Bei 1/16 Patienten trat während der Behandlung eine NS5B resistenz-assoziierte Substitution an der Position S282T bei Therapieversagen auf.
Von der ALLY-3 Studie sind keine Daten verfügbar in Bezug auf die Persistenz von Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber Daclatasvir assoziiert sind.
Daclatasvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin: Vor der Behandlung bestehende NS5A-Polymorphismen, die dafür bekannt sind, in vitro einen Verlust der Suszeptibilität von Daclatasvir zu bewirken (Genotyp 1a: M28T, Q30H/R, L31M/V, Y93H/N; Genotyp 1b: L31M, Y93C/H; Genotyp 4: L28M, L30R, M31V) wurden bei 9/125 (7%) mit Genotyp 1a, bei 8/50 (16%) mit Genotyp 1b und bei 57/94 (61%) mit Genotyp 4 infizierten therapienaiven Patienten nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten (5/9 [56%] Genotyp 1a, 6/8 [75%] Genotyp 1b und 52/57 [91%] Genotyp 4) mit diesen NS5A-RAPs vor der Behandlung erreichte eine SVR.
Bei 210 (153 Genotyp 1a und 57 Ge
