产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
7.1 环丙沙星
16 mg/kg ANTHIM静脉地与静脉或口服环丙沙星在人受试者中的共同给药不改变环丙沙星或obiltoxaximab任一的PK[见临床药理学(12.3)]。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别B
在妊娠妇女中未进行适当和对照-良好研究。因为动物生殖研究往往不能预测人反应，妊娠期间只有如明确需要才使用ANTHIM。
在妊娠中进行一项单个胚胎胎儿发育研究，健康新西兰白兔给予4剂静脉剂量的ANTHIM至32 mg/kg(在mg/kg基础上人剂量2倍)在怀孕第6，10，13，和17天。未观察到由于ANTHIM对妊娠母兽或胎兽危害的证据。在NZW兔(10,000 µg•day/mL)在未观察到有害作用剂量[NOAEL]的32 mg/kg/dose(n=4剂量)根据AUC0-15天累积暴露为人男性和女性组合均数AUC在临床静脉剂量16 mg/kg约两-倍。一个32 mg/kg/剂量后Cmax值为1180 µg•day/mL。
8.3 哺乳母亲
尚未在哺乳妇女中评价ANTHIM。尽管人免疫球蛋白被排泄在人乳汁中，发表的数据提示人乳汁的新生儿消耗不导致这些母体免疫球蛋白的实质上吸收至循环。告知一名哺乳妇女不知道局部胃肠道和全身暴露于ANTHIM对哺乳婴儿的影响。
8.4 儿童使用
如同在成年中，在儿童患者ANTHIM的有效性是仅根据在吸入性炭疽病的动物模型中对疗效研究。因为健康儿童对ANTHIM的暴露是不伦理的，用一种群体PK方法衍生静脉给药方案被预测提供儿童患者的暴露与接受16 mg/kg成年中观察到结果有可比性。对儿童患者剂量是基于体重[见剂量和给药方法(2.2)]。
在儿童人群中没有ANTHIM安全性或PK的研究。
8.5 老年人使用
ANTHIM的临床研究没有包括成分数量年龄65岁和以上受试者以确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。ANTHIM临床研究320例受试者中，9.4%(30/320)为65岁和以上，而2%(6/320) 为75岁和以上。对≥65岁患者无需改变给药[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
没有ANTHIM药物过量临床经验，过量情况中，监视患者不良效应任何体征和症状。
11 一般描述
Obiltoxaximab是一种亲和体IgG1 kappa(希文)单克隆抗体(mAb)结合炭疽杆菌毒素的保护性抗原(PA)组分。它有一个接近的分子量148 kDa。
ANTHIM注射液是一种无菌，无防腐剂，清澈至乳白色，无色至淡黄色至浅黄褐色溶液可能含少许半透明-至-白色蛋白质颗粒。ANTHIM以600 mg/6 mL单剂量小瓶为静脉输注供应。每mL 含100 mg obiltoxaximab在L-组氨酸(6.2 mg)，聚山梨醇80(0.1 mg)，山梨糖醇(36 mg)有一个pH值5.5。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Obiltoxaximab是一个单克隆抗体结合炭疽杆菌的的保护性抗原(PA)[见微生物学(12.4)]。
12.3 药代动力学
在健康受试者中跨越单次IV给予剂量范围4 mg/kg(最低推荐剂量的0.25倍)至16 mg/kg 后obiltoxaximab的PK是线性。在健康，男性和女性人受试者单次IV给予ANTHIM 16 mg/kg，均数Cmax和AUCinf分别为400 ± 91.2 µg/mL和5170 ± 1360 µg•day/Ml。
重复给药
尽管ANTHIM是意向为单剂量给药，在65例健康受试者(研究2)在第一次16 mg/kg IV剂量后2周或≥ 4个月第二次剂量给予16 mg/kg IV 给予后评估obiltoxaximab的PK。在间隔2周两次16 mg/kg剂量后obiltoxaximab AUCinf为接近在第1天或120天一个单次16 mg/kg剂量AUC的两倍。间隔≥4个月给予2剂量的obiltoxaximab的Cmax，AUCinf，CL，或半衰期的均数估算值间未观察到显著差别。
分布
均数obiltoxaximab稳态分布容积为大于血浆容积，提示有些组织分布。
消除
清除率数值比肾小球滤过率较小得多，表明实质上无obiltoxaximab的肾清除。
因为不能在人中评价ANTHIM的有效性，ANTHIM暴露的比较 achieved 在健康人受试者与在吸入性炭疽病的动物模型中观察到暴露在治疗疗效研究是需要支持16 mg/kg IV剂量方案作为一个单剂量对在人中吸入性炭疽病的治疗。根据观察到和模拟数据，一个单次16 mg/kg IV剂量后与在新西兰NZW兔和食蟹猴实现达到暴露的比较人实现达到相似 obiltoxaximab Cmax和更大的AUCinf。
特殊人群
性别，年龄，和种族
通过一项群体PK分析利用来自303例接受一个单次IV剂量跨越3项临床试验健康成年受试者血清样品评价ANTHIM PK。根据这项分析，性别(女性相比男性)，种族(非高加索相比高加索)，或年龄(老年人相比年轻)对ANTHIM PK参数没有有意义影响。
未曽在儿童儿童评价群体ANTHIM PK[见剂量和给药方法(2.2)和在特殊人群中使用(8.4)]。
药物相互作用研究
环丙沙星
在一项开放研究评价在健康成年男性和女性受试者评价环丙沙星对obiltoxaximab PK的影响(研究3)，环丙沙星IV输注或环丙沙星口服片每天2次前给予16 mg/kg ANTHIM IV输注不改变obiltoxaximab的PK。同样，obiltoxaximab不改变口服和/或静脉地给予环丙沙星的PK [见药物相互作用(7.1)]。
12.4 微生物学
作用机制
Obiltoxaximab是一个单克隆抗体结合游离炭疽杆菌毒素的保护性抗原(PA)有一个亲和力平衡解离常数(Kd)为0.33 nM。Obiltoxaximab抑制PA与其细胞受体的结合，阻止炭疽病致死因子和水肿因子的进入细胞内，酶学毒素组分负责炭疽病毒素的致病效应。
在体外和在体内活性
在体外Obiltoxaximab结合至to来自炭疽杆菌的Ames，Vollum，和Sterne菌株的保护性抗原(PA)。Obiltoxaximab结合至PA上跨越报道炭疽杆菌株一个保守的表位。
在体外研究一个基于细胞分析中，利用鼠类巨噬细胞，提示obiltoxaximab中和致死毒素，PA +致死因子的组合的毒性效应。
在体内在被炭疽杆菌的Ames菌株的芽孢通过吸入性途径攻击挑战新西兰NZW兔和食蟹猴的疗效研究，用ANTHIM处理后显示生存一个剂量-依赖增加。对炭疽杆菌芽孢暴露导致NZW兔和食蟹猴的血清中保护性抗原PA的浓度增加。用ANTHIM处理后活存动物的多数有保护性抗原PA浓度减低，而安慰剂动物多数PA浓度增加直至它们死亡[见临床研究(14)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育率受损
未曽用obiltoxaximab的致癌性，遗传毒性，和生育力研究。
13.2 动物毒理学和/或药理学
给予IV obiltoxaximab(≥4 mg/kg)或在疾病确证 |
