稳态时QTc数据中央趋势分析显示从基线最大均数变化(双侧90% CI的上限)为13.5(16.6) msec在一个剂量治疗剂量两倍。一项用NUPLAZID药代动力学/药效动力学分析提示在治疗范围内浓度-依赖QTc间期延长。
在6-周，安慰剂-对照有效性研究，接受每天1次剂量NUPLAZID 34 mg患者中观察到均数增加QTc间期~5-8 msec。这些数据是与在健康受试者中一项彻底QT研究观察到图形一致。在用NUPLAZID 34 mg治疗受试者观察到零星的QTcF值 ≥500 msec和从基线值变化 ≥60 msec；虽然对NUPLAZID和安慰剂组发生率是一般地相似。在NUPLAZID的研究，包括伴随PDP有幻觉和妄想患者研究没有尖端扭转性室速或在其他伴随延迟心室复极不良反应发生率与安慰剂任何差别的报告[见警告和注意事项(5.2)].
12.3 药代动力学
单次口服剂量从17至255 mg(推荐剂量0.5-至7.5-倍)后匹莫范色林显示剂量-正比例药代动力学。研究人群和健康受试者两者匹莫范色林的药代动力学相似。对匹莫范色林和活性代谢物(N-去甲基代谢物)均数血浆半衰期分别是约57小时和200小时。
吸收
匹莫范色林的中位Tmax为6(范围4-24)小时和一般地不受剂量影响。匹莫范色林口服片和匹莫范色林溶液的生物利用的是基本上相同。
从匹莫范色林形成的主要循环N-去甲基代谢物AC-279(活性)发生有一个中位Tmax的6小时。
一个高脂肪餐的摄入对匹莫范色林暴露率(Cmax)和程度(AUC)没有显著影响。用一个高脂肪餐Cmax 减低约9%而AUC增加约8%。
分布
匹莫范色林在人血浆中是高蛋白结合(~95%)。蛋白结合似乎是剂量依赖和经历给药时间从第1至第13天没有显著地变化。单次剂量NUPLAZID(34 mg)给药后，均数(SD)表观分布容积为2173(307) L。
消除
代谢
匹莫范色林是主要地被CYP3A4和CYP3A5代谢和至较低程度被CYP2J2，CYP2D6，和各种其他CYP和FMO酶。CYP3A4是负责其主要活性代谢物(AC-279)形成的主要酶。匹莫范色林不致临床上显著的CYP，CYP3A4的抑制作用或诱导作用。根据体外数据，匹莫范色林不是主要肝和小肠人CYP酶(CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，和3A4)涉及在药物代谢的任何一种可逆性抑制剂。
根据体外研究，匹莫范色林的处置中转运蛋白不起显著作用。
AC-279不是一种可逆性或也不是不可逆性(代谢-依赖)抑制剂主要肝和肠道人CYP酶(CYP1A2，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，和3A4)涉及药物代谢的任何一种。
AC-279不致临床上显著CYP3A诱导作用和不被预计致涉及药物代谢任何其他CYP酶诱导作用。
排泄
10天后在尿中作为未变化药物约消除14C-匹莫范色林34 mg口服剂量的0.55%和在粪中消除约1.53%。
在尿中回收匹莫范色林和其活性代谢物AC-279低于1%的给药剂量。
特殊人群
群体PK分析表明匹莫范色林的暴露在有轻度至中度肾受损患者与有正常肾功能患者暴露相似。年龄，性别，民族，和体重对匹莫范色林的药代动力学没有临床上相关影响。
在有严重肾受损或轻度至严重肝受损患者未曽研究过匹莫范色林[见特殊人群中的使用(8.6，8.7)]。
药物相互作用研究
CYP3A4抑制剂：酮康唑，一个CYP3A4的强抑制剂，增加匹莫范色林Cmax为1.5-倍和AUC 为3-倍[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.1)]。
在图1中显示匹莫范色林对其他药物的影响。
图1匹莫范色林对其他药物的药代动力学的影响
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
对小鼠或大鼠每天口服给予匹莫范色林共2年后肿瘤的发生率没有增加。小鼠被给予匹莫范色林在口服剂量2.6，6，和13(雄性)/8.5，21，和43 mg/kg/day(雌性) 基于AUC它们是MRHD的34 mg/day的0.01-至1-(雄性)/0.5-至7-(雌性)倍。大鼠被给予匹莫范色林在口服剂量2.6，8.5，和26(雄性)/4.3，13，和43 mg/kg/day(雌性) 根据AUC是MRHD的34 mg/day的0.01-至4-(雄性)/0.04-至16-(雌性)倍。
突变发生
在体外Ames回复突变试验匹莫范色林不是致突变性，而或体外小鼠淋巴瘤试验在体内小鼠骨髓微核试验不是致染色体断裂。
生育力受损
在交配前，交配始终，和至怀孕第7天在剂量8.5，51，和77 mg/kg/day，根据mg/m2为最大推荐人剂量(MRHD) 34 mg/day的大约2-，15-，和22-倍口服给予雄性和雌性匹莫范色林。雄性和雌性大鼠在剂量至剂量根据mg/m2至人MRHD的34 mg的22-倍匹莫范色林对生育力或生殖行为没有影响。在最高剂量它也是母体毒性剂量时发生子宫参数中变化(黄体数，植入数，活植入减低，和植入前丢失，早期再吸收和植入后丢失增加)。精子参数变化(密度和运动性减低)和在剂量根据mg/m2为MRHD的34 mg/day大约15-倍时在附睾中发生细胞浆空泡变性显微镜发现。
13.2 动物毒理学和/或药理学
小鼠，大鼠和猴的多种组织和器官中观察到磷脂质病[Phospholipidosis](泡沫巨噬细胞和/或细胞浆空泡变性)早至匹莫范色林每天口服给药后14天。
受最严重地影响器官是肺和肾。磷脂质病的发生是剂量-和时间-两方面依赖的。大鼠被治疗共≥3个月在剂量根据AUC≥10-倍最大推荐人用剂量(MRHD) 34 mg/day在肺中观察到弥漫的磷脂质病与局灶性/多灶性慢性炎症。作为慢性炎症的结果，在大鼠治疗共3和6个月在剂量根据AUC用MRHD 34 mg/day的≥18-倍观察到炎症性肺纤维化.
在肺中发现与肺重量增加 (至对照的3-倍)和呼吸-相关临床征象包括啰音，呼吸困难，和喘气相关。大鼠在剂量根据AUC为MRHD 34 mg/day的≥16-倍的肺中磷脂质病致死亡率。大鼠中对慢性肺炎症无观察到效应水平(NOEL)估算值剂量根据AUC为MRHD of 34 mg/day的5-倍。
在大鼠中在剂量根据AUC为MRHD 34 mg/day的≥10-倍时磷脂质病是伴随肾重增加和肾小管退行变性。不知道这些发现与人风险的相关性。
14 临床研究
在一项6-周，随机化，安慰剂-对照，平行组研究显示NUPLAZID 34 mg作为伴随帕金森氏病精神病幻觉和妄想治疗的疗效。在这项门诊患者研究中，199例患者以对NUPLAZID 34 mg或安慰剂每天1次一个1:1比值被随机化。研究患者(男性或女性和年龄40岁或以上)研究纳入前至少1年被确定有一个帕金森氏病(PD)的诊断和有精神病症状(幻觉和/或妄想)在PD诊断后开始和是严重和频繁足以有必要用一种抗精神病药物治疗。在纳入时，患者被要求有一个简易心智功能评估[MMSE](Mini-Mental State Examination)评分 ≥21和将能够自身报告症状。在纳入时患者的多数是用帕金森氏病PD药物；这些药物被要求是研究开始前和研究期间自始至终 |
