・健康成人男子を対象にモザバプタン塩酸塩30mgを反復経口投与し、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物のCYP3A4及びCYP2D6による代謝に及ぼす影響を検討した。デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物のCYP2D6による代謝にはモザバプタン塩酸塩の影響は認められなかったが、CYP3A4による代謝はモザバプタン塩酸塩により阻害された。（デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物単独投与時に比べモザバプタン塩酸塩併用時には、尿中3-methoxymorphinan/dextromethorphan比が0.51倍となった。）

・健康成人男子を対象にモザバプタン塩酸塩30mgの単独投与時及びフロセミド20mgとの併用投与時の循環血漿量に及ぼす影響を検討した。循環血漿量の投与前からの変化率は、モザバプタン塩酸塩単独投与時に投与後2時間、4時間でそれぞれ－1.2％、－3.9％であったのに対し、フロセミド併用時には、投与後2時間、4時間でそれぞれ－10.6％、－11.4％であり、フロセミドとの併用による作用の増強がみられた。

薬物動態の表

表1 健康成人男子にモザバプタン塩酸塩30mg錠1錠を食後単回経口投与した時の未変化体及び主要活性代謝物の薬物動態パラメータ

 化合物  tmax
(hr)  Cmax
(ng/mL)  AUC∞
(ng・hr/mL)  t1/2
(hr)
未変化体  0.98±0.49  4.46±1.89  8.96±4.72  2.06±0.96
M1  1.53±0.68  10.69±4.41  34.29±14.12  2.39±1.41
M2  1.63±0.71  21.05±12.46  155.52±85.44  7.22±2.05
M3  1.58±0.70  8.47±6.12  53.45±45.02  5.72±2.21
M4  1.53±0.68  11.48±3.73  114.23±39.49  14.07±1.39
M5  1.40±0.70  13.21±6.40  53.90±25.30  5.15±0.71

（平均値±標準偏差，10例）
表2 未変化体及び主要活性代謝物の薬物動態に及ぼすイトラコナゾール併用の影響（モザバプタン塩酸塩単独投与時に対するイトラコナゾール併用時の比）
 化合物  Cmax  AUC∞
未変化体  1.47  1.84
M1  2.63  4.94
M2  0.80  1.60
M3  1.07  3.14
M4  1.29  3.33
M5  2.43  4.37

（健康成人男子24例）

臨床成績

異所性抗利尿ホルモン産生腫瘍による抗利尿ホルモン不適合分泌症候群の患者16例を対象とした非盲検非対照試験（1日1回7日間）において、モザバプタン塩酸塩30mg投与により血清ナトリウム濃度の上昇が認められた。血清ナトリウム濃度の上昇は、モザバプタン塩酸塩投与開始翌日より見られ、4日目（3回目投与24時間後）と8日目（7回目投与24時間後）は同程度の値を示した（表3）。また、モザバプタン塩酸塩投与前に食欲低下、嘔気・嘔吐、頭痛、傾眠等の低ナトリウム血症に随伴する臨床症状を認めた患者8例のうち、7例でいずれかの臨床症状の改善又は消失が認められた。

臨床成績の表

表3 モザバプタン塩酸塩30mg1日1回反復経口投与時の血清ナトリウム濃度推移

 時期  例数  平均値  標準偏差  最小値  中央値  最大値
投与直前  16  122.8  6.7  107  123.0  132
1回目投与24時間後  15  129.1  5.7  117  130.0  138
2回目投与24時間後  14  129.9  5.4  119  132.0  137
3回目投与24時間後  15  131.8  5.9  121  131.0  142
7回目投与24時間後  14  133.3  8.3  119  133.0  148

単位：mEq/L

薬効薬理

1. 薬理作用

(1) バソプレシンV2-受容体拮抗作用1)
モザバプタン塩酸塩は、ヒトバソプレシンV2-受容体発現細胞及びラット、イヌ腎臓膜標本において、標識バソプレシンのV2-受容体への結合を濃度依存的に阻害した。モザバプタン塩酸塩は、ヒトバソプレシンV2-受容体発現細胞において、それ自身ではcAMPの産生増加を示さず、バソプレシンによるcAMPの産生を抑制したことから、バソプレシンV2-受容体拮抗作用を有していることが示された。また、一部の主要代謝物にもバソプレシンV2-受容体拮抗作用が認められた。ヒトバソプレシンV2-受容体に対する阻害定数は、未変化体（9.42±0.85nM）、M1（0.88±0.11nM）、M2（1.88±0.30nM）、M3（6.59±0.50nM）、M4（22.5±2.3nM）、M5（24.3±3.0nM）であった。

(2) 覚醒動物における利尿作用2)
モザバプタン塩酸塩は、覚醒ラット及びイヌにおいて、用量依存的に尿量を増加させ、尿浸透圧を低下させた。覚醒イヌでは、既存の利尿薬であるフロセミドとは異な