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Kovaltry(抗血友病因子[antihemophilic factor](重组))使用说明(三)
他们反应不同于年轻人患者。但是，用其他因子VIII产品临床经验没有确定老年和年轻人患者间差别。如同用任何患者接受重组因子VIII，对一位老年患者剂量选择应被个体化。
11 一般描述
KOVALTRY，抗血友病因子(重组)，是一种无菌，无防腐剂，白色至浅黄色粉为重建含在一次使用小瓶中。最终产品不含任何防腐剂。重建的产品是适用为静脉给药。可得到标示效力以250 IU，500 IU，1000 IU，2000 IU，或3000 IU的产品；但是，对每种剂量强度实际的，分析的因子VIII效力是直接地印在每小瓶标签上。容器密封系统为10 mL，类型I玻璃小瓶用灰色溴化丁基塞和一个重建帽密封。重建帽被设计成与无菌注射用水(sWFI)，预先充填稀释液注射器连接。KOVALTRY用以下赋形剂制剂化：2.2%甘氨酸，1%蔗糖，30 mM氯化钠，2.5 mM氯化钙，20 mM组氨酸和80 ppm聚山梨醇80。重建的产品的pH为6.6至7.0。在KOVALTRY中所含静脉给予的蔗糖将不会影响血糖水平。
KOVALTRY中活性物质是未修饰的全长重组因子VIII糖蛋白包含人衍生的氨基酸序列。转录后修饰为相似于内源性因子VIII的修饰包括糖基化位点和酪氨酸位点的硫酸化。制造和质量控制确保半乳糖基-α-1,3-半乳糖(α-Gal)和N-羟乙酰基神经氨酸(NGNA)两者含量是对各自分析方法的确定的低于1%的检测限度。
KOVALTRY是通过一种遗传工程化生产。幼仓鼠肾(BHK)细胞系被一起引入人因子VIII基因与人热休克蛋白70(HSP 70)基因。HSP 70是一个细胞内蛋白它改进因子VIII蛋白的适当折叠。而KOVALTRY和Kogenate FS有相同的蛋白骨架，对KOVALTRY细胞培养液，纯化，或制剂化过程中不加入人-和动物-来源原料。在对KOVALTRY制造过程中，重组因子VIII被分泌至细胞培养介质和用一系列色谱和过滤步骤从过程-和产品-相关杂质被纯化。生产过程中掺入了两个专用的病毒清除率步骤：(1)一个去垢剂处理步骤为灭活病毒和(2)一个20纳米过滤步骤为去除病毒和潜在的蛋白集聚。
12 临床药理学
12.1 作用机制
KOVALTRY暂时地对有效止血所需替代缺失的凝血因子VIII。
12.2 药效动力学
在有甲型血友病患者中血浆凝固时间当通过活化的部分凝血酶时间(aPTT)测量是延长。用KOVALTRY治疗aPTT正常化。
12.3 药代动力学
在以前治疗过患者(PTPs)(0至61岁)有严重甲型血友病给予50 IU/kg的KOVALTRY后研究KOVALTRY的药代动力学(PK)。在表4(一-阶段凝固分析)和表5(生色底物分析)展示KOVALTRY的PK参数。单次和重复给药KOVALTRY的PK相似(在19例受试者6至12个月的预防后)。
在表5中显示对8例受试者在年龄组0至<6岁和10例受试者在年龄组6至<12岁KOVALTRY的PK参数。一般说来，当儿童<12岁与以前治疗过患者(PTP)儿童 ≥12岁比较显示较低血浆浓度。
在6个月预防处理后增量回收分析产生与首次剂量后增量回收有可比性的结果(见表6)。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
尚未在动物中进行长期研究评价KOVALTRY致癌性潜能或其他研究以确定。KOVALTRY对生育力影响。KOVALTRY was negative在the 修饰的体外(哺乳突变和染色体畸变试验用小鼠淋巴瘤细胞)遗传毒性试验。KOVALTRY 是期望没有致突变潜能。
14 临床研究
在有严重甲型血友病(<1%因子VIII)受试者的三项国际(包括美国)临床研究评价KOVALTRY为按需治疗和出血发作的控制，出血的预防性处理，和常规预防的安全性和疗效。免疫正常受试者有严重甲型血友病(因子VIII活性 ≤1%)和无因子VIII抑制剂史是对试验合格。
研究1：一项多中心，开放，交叉，无控制的，研究在青少年和成年(年龄 ≥12岁至<65岁)以前治疗过患者(PTPs)(≥150 暴露天(EDs))评价KOVALTRY常规预防，和出血的预防性处理的药代动力学，疗效和安全性(见表7)。主要疗效变量为按年计算出血率(ABR)。预防方案为20至50 IU/kg 每周2或3次其中给药频数是由研究者根据受试者的个体需要赋予。
研究2：一项多中心，开放，交叉，无控制的，随机研究在青少年和成年(年龄≥12岁至<65岁)以前治疗过患者(PTPs)(≥150 暴露天(EDs))评价用KOVALTRY超过一年治疗阶段期间，预防超过按需治疗的优越性(见表7)。主要疗效变量为按年计算出血率(ABR)。预防方案为20至30 IU/kg 每周2次或30至40 IU/kg每周3次和通过随机化赋予处理组。
研究3：一项多中心，开放，无控制的研究在儿童(年龄≤12岁)以前治疗过患者(PTPs)(≥50 暴露天(EDs)) 评价KOVALTRY常规预防，和出血的预防性处理的药代动力学，疗效和安全性(见表8)。主要疗效变量为按年计算常规预防期间以前预防输注后48小时内发生总出血数。预防期间按年计算出血率(ABR)，还分析输注时间无关。预防方案为25至50 IU/kg在频数或每周2次，每周3次或每隔天和由研究者按个体受试者的需求采用。
在所有研究中，突破性出血和围手术处理的治疗是研究者根据标准医护的判断。
在已完成的临床试验中总共被纳入204例受试者，153例受试者≥12岁和51例受试者<12岁。140例受试者被治疗共至少12 个月，和这些受试者43例被治疗共24个月。
14.1 按需治疗和出血发作的控制
青少年和成年
在研究1和研究2在110例用KOVALTRY治疗的受试者中总共1892次出血发作(见表9)。出血发作的多数是自发性，位于关节中，和严重程度轻至中度。
在研究1和研究2中，总共1859次被治疗出血由受试者通过与他们以前治疗经验评估处理的反应
12岁儿童和年轻人
在28例用KOVALTRY治疗儿童受试者总共97次出血发作。出血的多数(96.9%)严重程度是轻至中度。59次(72.8%)出血是创伤相关。6个月处理阶段期间，KOVALTRY为突破性出血处理中位剂量为每次输注36.94 IU/kg(范围20.8–71.6 IU/kg)。
对出血的处理反应评估为如下：
极佳：突然的疼痛缓解和/或出血的体征改善与无另外输注给予；好：确定的疼痛缓解和/或出血的体征改善但为完全解决可能需要比一次更多输注；中度：很可能或略微出血的体征改善为完全解决用至少一次另外输注；差：输注间完全无改善或情况恶化。
90.1%病例(在年轻人年龄组97.8%和在较老年龄组81.0%)在出血的按需治疗止血疗效被评估为或“好”或“极佳”。出血的多数(89.7%)被成功地用≤2次输注治疗。对儿童年龄0至<6与6至12岁比较对治疗反应为相似(见表10)。
14.2 围手术处理
在
44例以前治疗过受试者(43例成年和青少年和1例低于12岁儿童)有严重甲型 |
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