用。尚未确定在儿童患者(年龄17岁和年轻人)的安全性和有效性。在两项52-周加强研究和一项16-周肺功能研究在39例年龄12至低于18岁有哮喘患者中评价CINQAIR。在加强研究中，患者被要求有至少1次哮喘加重研究进入前年中需要全身皮质激素使用。在这些研究中，在青少年用CINQAIR治疗患者哮喘加重率是比安慰剂较高(CINQAIR n=14，发生率2.86，95% CI[1.02至8.09]和安慰剂n=11，发生率1.37，95% CI[0.57至3.28]：发生率比值2.09，95% CI[0.82至5.36])。
8.5 老年人使用
在两项52-周加强研究和两项16-周肺功能研究，在122例年龄65岁和以上有哮喘患者中评价CINQAIR。这些患者和年轻人患者间未观察到安全性和有效性中总体差别，根据可得到的数据，在老年患者中无需对CINQAIR剂量调整。
10 药物过量
在临床试验曽静脉地给予受试者单剂量至732 mg无剂量-相关毒性证据。对一个用CINQAIR过量没有特异性治疗。如发生过量，患者应被支持地治疗与需要时适当监视。
11 一般描述
CINQAIR(reslizumab)是一个人源化白介素-5拮抗剂单克隆抗体(IgG4κ)。Reslizumab是通过重组DNA技术在鼠类骨髓瘤非-分泌0(NS0)细胞生产。Reslizumab有一个分子量约147 kDa。CINQAIR是一种无菌，无防腐剂，清澈至略微朦胧/乳白色，无色至略微黄色溶液(注射液)为静脉输注。因为CINQAIR是一种蛋白质，溶液中可能存在蛋白质颗粒表现为半透明至白色，无定形颗粒。每个一次用小瓶在10 mL含100 mg reslizumab。每mL含10 mg的reslizumab，冰醋酸(0.12 mg)，三水乙酸钠(2.45 mg)，和蔗糖(70 mg)，有一个pH为5.5。
12 临床药理学
12.1 作用原理
Reslizumab是一种白介素-5拮抗剂(IgG4，k[希文])。IL-5 是负责嗜酸性生长和分化，招募，活化，和生存的主要细胞因子。Reslizumab结合至IL-5有一个解离常数81 pM，通过阻断它结合至嗜酸性表面上表达的IL-5受体复合物的α链抑制IL-5生物活性。炎症是哮喘发病机制中一个重要组分。在炎症中涉及多种细胞类型(如，肥大细胞，嗜酸性，嗜中性，巨噬细胞，淋巴细胞)和介质(如，组织胺，类花生酸[eicosanoids]，白三烯[leukotrienes]，细胞因子)。Reslizumab，通过抑制IL-5信号，减低嗜酸性的生产和生存；但是，尚未最终确立reslizumab在哮喘中作用机制。
12.2 药效动力学
在用CINQAIR 3 mg/kg临床研究中，在第一次剂量后观察到血嗜酸性计数中减低和维持至治疗的52周与无快速耐受体征。嗜酸性计数均数为696细胞/µL(n=245)和在基线624细胞/µL(n=244)，和为55细胞/µL(92%减低，n=212)和496细胞/µL(21%减低，嗜酸性减低是明显在2-3天评估有血嗜酸性计数一个亚组患者：对CINQAIR(n=35)和安慰剂(n=32)分别220细胞/µL和610/µL。CINQAIR末次剂量后约120天在90-天随访评估完成CINQAIR-治疗患者嗜酸性返回趋向基线(n=35，480细胞/µL)。
血嗜酸性的减低是与reslizumab血清水平相关，即，血嗜酸性的较大减低是观察到在有较高血清reslizumab浓度受试者。
治疗-出现抗-reslizumab抗体不干扰被reslizumab影响有血嗜酸性减低。
12.3 药代动力学
在健康成年(n=130)，在有哮喘患者(n=438)，和在其他患者群(n=236)确定reslizumab的药代动力学(PK)的特征。跨越这些人群reslizumab的PK特征相似。在峰和总体暴露个体间变异性是约20-30%。
典型地是在输注结束时观察到峰血清浓度。血清reslizumab浓度一般地以双相方式从峰下降。在多次给药后，reslizumab血清浓度积蓄约1.5至1.9-f倍。全身暴露至reslizumab似乎不受治疗出现的抗-reslizumab抗体存在的影响。
分布
Reslizumab有一个分布容积约5立升。提示分布至血管外组织小。
代谢
与其他单克隆抗体相似，reslizumab是通过酶蛋白水解至小肽和氨基酸。因为reslizumab 结合至可溶性靶点，预计它不进行通过靶点-介导清除。
消除
Reslizumab清除率是约7 mL/hour。Reslizumab有一个半衰期约2天。
特殊人群
年龄，种族，和性别
群体PK分析显示年龄，种族，或性别对reslizumab的PK无显著影响。
肝受损
未进行临床研究评估肝受损对reslizumab的PK的影响。群体PK分析结果表明有正常肝功能测试总胆红素低于或等于ULN和谷草转氨酶[AST]低于或等于ULN)和轻度增加肝功能测试(总胆红素ULN以上和低于或等于1.5-倍ULN或AST大于ULN和总胆红素低于或等于ULN)患者间reslizumab的PK中无显著差别。
肾受损
未曽进行临床研究评估肾受损对reslizumab PK的影响。群体PK分析结果表明有正常肾功能(估算肾小球滤过率[eGFR] 大于或等于90 mL/min/1.73 m2)，轻度肾受损(eGFR 60-89 mL/min/1.73 m2)，和中度肾受损(eGFR 30-59 mL/min/1.73 m2)患者间reslizumab的PK中无显著差别。
药物相互作用
体外数据表明IL-5和reslizumab是不可能影响CYP1A2，2B6，或3A4酶活性。
未进行用reslizumab正式临床药物相互作用研究。群体PK分析表明或白三烯拮抗剂或皮质激素的同时使用不影响reslizumab的PK。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在一项6-个月生物检定中，静脉给予reslizumab每2周1次共连续26周(总共14剂)至Tg.rasH2 小鼠在剂量至516 mg/kg/剂。无致癌性证据。
用动物模型发表的文献提示IL-5和嗜酸性是在肿瘤发生部位早期炎症反应的一部分和可促进肿瘤排斥。但是，其他报告表明嗜酸性浸润至肿瘤可能促进肿瘤生长。因此，在人中来自对IL-5抗体例如reslizumab恶性病风险是不知道。
在一项生育力研究，对小鼠双亲reslizumab的给予在剂量至50 mg/kg(在AUC基础上月人MRHD暴露的6倍)对雄性或雌性交配或生育力无影响。
14 临床研究
对CINQAIR 3 mg/kg(每4周给药1次)哮喘发展计划包括4项随机化，双盲，安慰剂-对照研究(研究I-IV)时间16至52周涉及981例12岁和以上患者。而患者年龄12至17岁被包括在这些试验中。CINQAIR是没有被批准在这个年龄组中使用[见在特殊人群中使用(8.4)]。所有受试者继续他们的背景哮喘治疗研究时间自始至终。
研究I和II
研究I和II是52-周研究在 |
