18. その他
（1％～10％未満） 
乳頭腫、アクロコルドン、脂漏性角化症

高齢者への投与

一般に高齢者では生理機能が低下していることが多いので、患者の状態を観察しながら注意して投与すること。

妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。妊娠する可能性がある婦人には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。男性患者には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は避妊を行うよう指導すること。〔動物実験では、ラットにおいて母動物の体重増加量・胎児体重の低値、骨化遅延が20mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.3倍）以上の群でみられ、黄体数・着床数の低値、着床前・後死亡率の高値、生存胎児数の低値、心室中隔欠損及び胸腺分離が300mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約1.9倍）群で認められている。また、マウス、ラット及びイヌでは雄性生殖器に悪影響が認められている。〕（「その他の注意」の項参照）

2.
授乳婦に投与する場合には、授乳を中止させること。〔ヒトの乳汁中への移行は不明であり、授乳中の投与に関する安全性は確立していない。〕

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。

過量投与

徴候、症状
過量投与時の報告は知られていない。

処置
過量投与時の解毒剤は知られていないので、過量投与が疑われた場合には、本剤を中断し適切な対症療法を行うこと。

その他の注意

1.
変異型RASを伴う野生型BRAF細胞をBRAF阻害剤で処理することにより、MAPKシグナル伝達の活性化が示されている。1）臨床試験においては、RAS遺伝子変異を有する腫瘍の発現が報告されている。

2.
マウス、ラット及びイヌにおいて精巣／精巣上体に悪影響（精上皮の変性、精細管萎縮、精子数減少等）が5mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.2倍）以上の群でみられ、ラット及びイヌでは休薬後においても回復性は認められなかった。

3.
マウス、ラット及びイヌにおいて心臓又は血管への悪影響（冠動脈の変性／壊死、出血、房室弁の肥大／出血、心房の線維血管性増殖、肝動脈の変性、血管／血管周囲炎等）が15mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.5倍）以上の群でみられた。

4.
イヌにおいて気管支肺胞の炎症が20mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約8.4倍）以上の群でみられた。

5.
In vitro 3T3光毒性試験で陽性を示し、また、ヘアレスマウスを用いたin vivo試験で100mg/kg（臨床曝露量（Cmax）の約31倍）以上の群で光毒性反応がみられた。

薬物動態

1. 血漿中濃度
日本人固形癌患者12例にダブラフェニブ75～150mg（ヒプロメロースカプセル）を空腹時に単回経口投与した時、血漿中ダブラフェニブ濃度は投与1.0～4.0時間後に最大となった。2）その後、血漿中ダブラフェニブ濃度は二相性を示して低下し、消失半減期は約5～15時間であった。Cmax及びAUC0-12hは75mg群と100mg群の間では投与量増加に伴い増加したが、100mg群と150mg群は同程度であった。反復投与後の血漿中ダブラフェニブのAUC0-12hは単回投与時と比べて約40％減少し、ダブラフェニブ代謝の自己誘導が示唆された。血漿中ダブラフェニブ濃度は、投与開始後21日目までには定常状態に達すると考えられた。外国人固形癌患者4例のマイクロドーズ試験で、ダブラフェニブ150mgを単回経口投与した時の、［14C］ダブラフェニブ50μgを単回静脈内投与に対する絶対的バイオアベイラビリティは94.5％であった。3）

日本人固形癌患者にダブラフェニブ150mgを単回及び反復経口投与したときの血漿中ダブラフェニブ濃度推移（平均値＋標準偏差、1日目：n=6、21日目：n=5）

日本人固形癌患者にダブラフェニブ75～150mgを単回及び反復経口投与したときの血漿中ダブラフェニブの薬物動態パラメータ

1日目
投与量（mg）：75
例数（n）：3
Cmax（μg/mL）：1.39（29.9）
Tmax（hr）：4.0（3.0-4.0）
AUC0-12h（μg・hr/mL）：4.63（35.6）
T1/2（hr）：15.2（2,140.1）

1日目
投与量（mg）：100
例数（n）：3
Cmax（μg/mL）：3.81（32.2）
Tmax（hr）：1.0（0.9-2.0）
AUC0-12h（μg・hr/mL）：11.4（42.9）
T1/2（hr）：13.1（55.4）

1日目
投与量（mg）：150
例数（n）：6
Cmax（μg/mL）：2.41（40.1）
Tmax（hr）：2.5（1.0-4.0）
AUC0-12h（μg・hr/mL）：9.24（29.3）
T1/2（hr）：5.07（47.0）a

21日目
投与量（mg）：75
例数（n）：3
Cmax（μg/mL）：1.43（75.5）
Tmax（hr）：3.0（1.5-4.0）
AUC0-12h（μg・hr/mL）：2.85（41.5）
T1/2（hr）：-

21日目
投与量（mg）：100
例数（n）：3
Cmax（μg/mL）：2.90（22.1）
Tmax（hr）：1.0（0.9-2.0）
AUC0-12h（μg・hr/mL）：6.02（17.3）
T1/2（hr）：-

21日目
投与量（mg）：150
例数（n）：5
Cmax（μg/mL）：2.08（37.0）
Tmax（hr）：1.5（1.0-3.0）
AUC0-12h（μg・hr/mL）：5.90（33.3）
T1/2（hr）：-

幾何平均値（変動係数％）、Tmaxは中央値（最小値-最大値）
a：n=5
2. 食事の影響 4）
外国人固形癌患者14例にダブラフェニブ150mgを高脂肪・高カロリー食摂食後に単回経口投与した時、AUC及びCmaxは絶食下に比べてそれぞれ約31及び51％低下した。また、食後のTmax（6時間）は絶食下（2時間）に比べて遅延した。

3. 分布 5）
ダブラフェニブのヒト血漿蛋白結合率は99.7％であった。（in vitroのデータ）

4. 代謝

(1) In vitro 6）
ダブラフェニブは主にCYP