薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与4）
日本人健康成人男性にミルタザピン15又は30mgを単回経口投与したとき、速やかな吸収がみられ、半減期はそれぞれ31.7、32.7時間であった。
表1に示す

(2) 反復投与5）
日本人健康成人男性にミルタザピン15、30又は45mgを空腹時に1日1回9日間反復経口投与したとき、各投与量の最終投与において、投与後1.5時間（中央値）で最高血漿中濃度に達し、AUC0-24及びCmaxはこれらの用量の範囲で用量相関性を示した。45mg最終投与後の半減期は23.2時間であった。
各投与量ともに、7日以内に定常状態に達し、また蓄積性は認められなかった。

表2に示す
2. 食事の影響（外国人）6）
健康成人にミルタザピン注2）15mgを絶食時及び高脂肪食摂取時に単回経口投与したとき、絶食時に比べ高脂肪食摂取時にはtmaxがわずかに遅延した（絶食時1.6時間、高脂肪食摂取時2.4時間）が、Cmax、AUC0-∞及び半減期には食事の影響は認められなかった。

注2）本剤と処方が異なるものの、溶出試験成績等から同等とみなせる製剤を使用。

3. 蛋白結合（外国人）6）
in vitro試験において、本剤のヒト血漿蛋白への結合率は、0.01～10μg/mLの濃度範囲で平均85％であった。

4. 代謝・排泄（外国人）6）
健康成人に［14C］で標識した本剤20mgを投与したとき、投与後168時間までに投与した放射能の80～94％が尿及び糞中に排泄され（尿中に約75％、糞中に約15％）、そのほとんどは代謝物であった。尿中への未変化体の排泄量は投与した放射能の5％以下であり、糞中への未変化体の排泄も非常に少量であった。
本剤は広範に代謝され、その主要代謝経路は、8位の水酸化、N-2位の脱メチル化、N-2位の酸化及びグルクロン酸抱合による第4級アミン化であると推定された。8位水酸化にはCYP2D6及びCYP1A2が主に関与し、N-2位脱メチル化及びN-2位酸化には主にCYP3A4、またCYP1A2も関与しているものと考えられた。また、ミルタザピンのCYP1A2、CYP2D6及びCYP3A4に対する阻害作用は弱いものと考えられた。

5. 肝機能障害時の血漿中濃度（外国人）7）
ミルタザピン15mgを単回投与したときの半減期は肝機能低下高齢者群で健康高齢者群に比べ約40％長かった。また、AUC0-∞は健康高齢者群に比べ肝機能低下高齢者群で57％高く、体重で補正したクリアランスは肝機能低下高齢者群で33％低かった。

6. 腎機能障害時の血漿中濃度（外国人）8）
ミルタザピン15mgを単回投与したとき、中等度及び重度の腎機能低下者群（クレアチニンクリアランス値が40mL/min未満）におけるAUC0-∞は、腎機能正常者群に比べてそれぞれ54％及び116％増加し、クリアランスは有意に低下した。しかし、軽度の腎機能低下者群では、腎機能正常者群に比べて差はなかった。

7. 高齢者の血漿中濃度（外国人）6）
ミルタザピン20mgを1日1回7日間投与したときの定常状態におけるAUC0-24は、非高齢者に比べ高齢者で有意に高かった（男性：1.8倍、女性：1.1倍）。

8. 男女における血漿中濃度（外国人）6）
ミルタザピン20mgを1日1回7日間投与したときの定常状態におけるAUC0-24は、男性に比べ女性で高かった（非高齢者：2.0倍、高齢者：1.2倍）。また、半減期は男性に比べて女性で有意に長かった（非高齢者：1.6倍、高齢者：1.3倍）。

9. 薬物相互作用9）

(1) ケトコナゾール（外国人）
健康成人男性22例にミルタザピン30mgをケトコナゾール注3）（CYP3A4阻害薬）1日2回200mgの7日間反復経口投与の投与3日目に単回経口投与したところ、単独投与時に比べミルタザピンのCmax及びAUC0-∞はそれぞれ42％及び52％増加した。

注3）経口剤国内未発売

(2) カルバマゼピン（外国人）
健康成人男性にカルバマゼピン（CYP3A4誘導薬）1日2回400mgを21日間反復経口投与後ミルタザピン30mgを7日間反復経口投与で併用、あるいはミルタザピン30mgを7日間反復経口投与後カルバマゼピン1日2回400mgを21日間反復経口投与で併用したところ、いずれの場合もミルタザピンのAUC0-24はカルバマゼピンによる酵素誘導前に比べ約60％減少した。一方、カルバマゼピンの薬物動態パラメータは併用により影響を受けなかった。

(3) フェニトイン（外国人）
健康成人男性にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与後フェニトイン（CYP3A4誘導薬）1日1回200mgを10日間反復経口投与で併用したところ、併用によりミルタザピンのCmax及びAUC0-24はそれぞれ30％及び46％減少した。一方、フェニトインの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

(4) シメチジン（外国人）
健康成人男性12例にシメチジン（CYP1A2、CYP2D6、CYP3A4等の阻害薬）1日2回800mgを5日間反復経口投与後ミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、ミルタザピンのCmax及びAUC0-∞は単独投与時と比べてそれぞれ24％及び63％増加したが、半減期には有意な差は認められなかった。一方、シメチジンの薬物動態には併用による影響は認められなかった。

(5) ジアゼパム（外国人）
健康成人男性及び女性にミルタザピン15mgとジアゼパム15mgを併用で単回経口投与したところ、ミルタザピンの血漿中濃度は単独投与時とほぼ同様に推移した。一方、ジアゼパムの血漿中濃度には併用による影響は認められなかった。

(6) エタノール（外国人）
健康成人男性6例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与後、8日目にミルタザピン15mg単回経口投与後30分にエタノール60gの単回経口投与したところ、血漿中ミルタザピン濃度はエタノールの併用により高く推移する傾向が認められた。一方、エタノールの血漿中濃度推移はエタノール単独投与時と同様であったが、AUCはエタノール単独投与時と比較し低かった。

(7) ワルファリン（外国人）
プロトロンビン時間が1.4～2.0INRとなるようにワルファリンを経口投与した健康成人男性16例にミルタザピン1日1回30mgを7日間反復経口投与で併用したところ、プロトロンビン時間はワルファリン単独投与時と比較し、わずかではあるが有意に延長した（ワルファリン単独投与時：1.6±