干粉将被用注射用无菌水(sWFI)重建为静脉给药。可得到IDELVION在一次用小瓶含标示量250，500，1000，或2000 IU的用枸橼酸钠，聚山梨醇80，甘露醇和蔗糖制剂化的因子IX。在每个小瓶标记因子IX活性以IU的实际量。冻干粉的重建后，所有剂量强度规格都产生一个清澈，黄色至无色溶液。IDELVION不含防腐剂。
在IDELVION中活性成分，重组人凝血因子IX白蛋白融合蛋白，是一种通过重组DNA技术生产的纯化蛋白质。它是通过重组白蛋白与重组凝血因子IX的基因融合生成。人白蛋白的cDNA与人凝血因子IX的cDNA的基因融合，使基因产物将表达如同一个单一重组蛋白指定为rIX-FP。IDELVION的因子IX部分是与人血浆-衍生因子IX的Thr148等位基因形式相同。因子IX和白蛋白部分间可裂解的连接物是衍生自在天然因子IX中的内源性激活肽。rIX-FP在循环中保留完整直至因子IX被活化，于是白蛋白从因子IX被裂解，释放被活化的因子IX(FIXa)当对凝固它被需要时。
IDELVION的制造没有使用来自人或动物来源的材料。IDELVION是一个糖蛋白由1018个氨基酸组成通过遗传工程中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。CHO细胞系分泌rIX-FP至确定的细胞培养介质不含激素和rIX-FP蛋白通过一个过程不需要用单克隆抗体试剂纯化。制造过程掺入三个确证的病毒清除步骤，包括通过溶剂/去垢剂处理病毒灭活和通过过滤去除病毒。
效力表达以国际单位用一个体外基于aPTT一-阶段凝固分析对CSL Behring公司制造参比标准测定。这个内部效力标准曽对世界卫生组织国际标准(WHO)对因子IX浓缩物通过一个一-阶段凝固分析使用合成二氧化硅和基于合成磷脂-试剂被校正。
12 临床药理学
12.1 作用机制
IDELVION是一种重组蛋白质暂时地取代为有效止血需要的缺失的凝血因子IX。IDELVION是重组凝血因子IX和重组白蛋白基因上融合组成。与重组白蛋白融合延长了因子IX的半衰期[见一般描述(11)和临床药理学(12.3)]。
12.2 药效动力学
IDELVION的给予增加因子IX 血浆水平和可暂时地纠正患者中凝血缺陷。
12.3 药代动力学
成年≥18岁
静脉注射单剂量的25，50或75 IU/kg后评价IDELVION的药代动力学(PK)图形。PK参数是根据通过一阶段凝固分析测量血浆因子IX活性。为了PK分析在给药前和给药后至336小时(14天)收集血样品。
表5提供单次25 IU/kg，50 IU/kg，或75 IU/kg剂量后IDELVION的药代动力学参数。
单次或重复给药共直至30周后IDELVION PK参数是相似。
受试者<18岁
在5例青少年(12至<18岁)和27例儿童(0至<12岁)在开放，多中心研究一个静脉注射IDELVION 50 IU/kg后评价IDELVION的药代动力学参数。在给药前和在给药后多个时间点直至336小时(14天)收集PK样品。
表6总结了来自儿童数据32例受试者，0至<18岁计算的PK参数。估算的参数是根据血浆因子IX活性跨越时间图形。与成年比较，在儿童中增量回收是较低(15%至27%)和体重-校正清除率是较高(45%至62%)。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽进行非临床研究评价IDELVION的致癌性潜能。
在动物中每天给予共28天用最大推荐的预防性临床剂量75 IU/kg IDELVION的6.7倍，未观察到生殖器官中肉眼或显微镜病理学。未进行IDELVION给药后关于生育力损伤的动物研究。
14 临床研究
在一项前瞻性，开放，多中心临床研究63例有血友病B男性以前治疗过患者(PTPs)(≤2%内源性因子IX活性)中评价IDELVION的安全性和疗效。患者接受至少一次IDELVION输注作为出血发作的按需治疗的部分，重大和次要手术的围手术处理，牙科，或其他侵入性操作，常规预防一次每7-，10-或14-天间隔，或药代动力学评价。受试者为年龄12至61岁；包括7例青少年受试者年龄12至17。受试者被治疗共至27个月。
出血发作的按需控制和预防
总共358次出血事件被用IDELVION治疗。他们中，204 (57%)出血事件为自发性，140(39%) 事件为创伤性和14(4%)事件为未知。此外，总共267(75%)发作为关节出血事件。
由研究者对各出血发作根据极佳，良好，中等，或差/无反应一个4-点评分评估总体治疗疗效。在表7中总结了IDELVION对出血发作按需控制和预防的疗效。
出血的围手术处理
在三项临床研究中，13例受试者接受IDELVION对15次外科手术围手术处理。剂量是根据受试者的PK和对治疗的临床反应被个体化。15次外科手术包括一次双乳房切除术，四次膝置换，1次痔切除术，一次鼻整形术，一次痣切除，一次踝关节置换术，一次内窥镜粘膜切除术，四次复杂牙科手术和一次无并发症牙科手术。2/4牙科手术是在儿童<12岁进行。
IDELVION在围手术处理疗效分析包括12次手术在10例12和61岁间以前治疗过患者(PTPs)和3次外科手术在3例儿童<12岁进行一个重大或次要外科手术，包括牙科手术。止血是由研究者/外科医生在在伤口缝合时评估(手术中评估)，手术后72小时或在出院时和在手术子研究结束时利用一个：极佳，良好，中等或无的4-点评分。15次手术中包括在止血反应的手术中评估，12次手术被评估为极佳(n=11)或良好(n=1)，而三次次要手术没有计分。在出院时或手术子研究结束时，14次外科手术有极佳(n=13)或良好(n=1)的计分，而一次手术没有被计分。.
常规预防
用IDELVION治疗的63例受试者中，在研究的头6个月期间23例以前治疗过患者(PTPs)仅是为出血发作治疗接受IDELVION。这些以前治疗过患者(PTPs)的19例转至每周一次预防与另外中位时间10个月。
根据为按需治疗用IDELVION治疗的和每周预防19受试者的分析，中位按年计算的自发性出血率(AsBR)预防治疗期间为零(范围：0至4.2)，当与按需治疗期间比较为15.4(范围：2至39.5)。根据Poisson模型，用IDELVION预防治疗导致按年计算的自发性出血率减少96%。
预防治疗期间中位按年计算的出血率(总ABR – 自发性和创伤性)为1.6；(范围：0至21.1)，当与按需治疗期间19.2；(范围：2至46.1)比较。根据Poisson模型，用IDELVION预防治疗导致在按年计算的出血率减少89%。
40例受试者接受每周常规预防。37例受试者完成6个月是每周1次预防。这些中，21例受试者转至一个14-天间隔用50-75 IU/kg的IDELVION用一个中位时间12.7个月。转用前，这些21例受试者是被用IDELVION很好控制(转用前1个月不需要剂量调整或经受自发性出血和被维持在一个预防剂量≤40 IU/kg每7天)。
对21例用每周治疗和14-天预防受试者中位AsBRs分别为零(范围：0至4.5)和零(范围：0至7.3) (总结在表9)。此外，对 |
