价肝受损对osimertinib药代动力学的影响。根据群体药代动力学(PK) 分析，在有轻度肝受损患者[总胆红素<正常的上限(ULN)和AST 1至1.5倍ULN间或总胆红素1.0至1.5倍ULN间和任何AST]建议无剂量调整。对有中度或严重肝受损患者对TAGRISSO无推荐剂量[见临床药理学(12.3)]。
11 一般描述
Osimertinib是一种为口服给药激酶抑制剂。对甲磺酸osimertinib分子式是C28H33N7O2•CH4O3S，而分子量为596 g/mol。化学名是N-(2-{2dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2yl]amino}phenyl)prop-2-enamide甲磺酸盐。Osimertinib有以下结构式(为osimertinib甲磺酸盐):
见TAGRISSO片含40或80 mg osimertinib，分别等同于47.7和95.4 mg osimertinib甲磺酸盐。在片芯中无活性成分是甘露醇，微晶纤维素，低取代羟丙基纤维素和硬脂酰富马酸钠。片涂层由聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350，滑石，氧化铁黄，氧化铁红和氧化铁黑组成。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Osimertinib是表皮生长因子受体(EGFR)的激酶抑制剂，它可逆地结合致某些突变体形式EGFR(T790M，L858R，和外显子19缺失)在浓度比野生型较低约9-倍。在培养细胞中和动物肿瘤移植模型，osimertinib表现出对NSCLC系窝藏EGFR-突变(T790M/L858R，L858R，T790M/外显子19缺失，和外显子19缺失)和，至较低程度，野生型EGFR扩增抗肿瘤活性。在osimertinib口服给药后血浆中曾被鉴定两种药理学上-活性代谢物(AZ7550和AZ5104在母体约10%循环)与osimertinib有相似抑制性图形。AZ7550显示与osimertinib相似效力，而 AZ5104显示对外显子19缺失和T790M突变体(约8-倍)和野生型(约 15-倍)EGFR的效力。在体外，osimertinib在临床相关浓度还抑制HER2，HER3，HER4，ACK1，和BLK的活性。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在研究2中210例接受TAGRISSO 80 mg每天患者评估osimertinib的QTc间期延长潜能。一项在稳态时QTcF数据趋势中央分析显示从基线最大均数变化为16.2(双侧的90%可信区间(CI)的上限17.6)msec。在研究2一项在一个剂量osimertinib 80 mg药代动力学/药效学分析提示一个浓度-依赖性QTc间期延长14 msec(双侧90% CI的上限：16 msec)。
12.3 药代动力学
跨越 20至240 mg剂量范围即，0.25至3倍推荐剂量)在口服给药后Osimertinib的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)和血浆峰浓度(Cmax)呈剂量正比例增加和表现线性药代动力学(PK)。
TAGRISSO口服每天1次给药导致约3-倍积蓄与在给药后15天实现稳态暴露。在稳态时，Cmax 与Cmin(最低浓度)比值为1.6-倍。
吸收
Osimertinib至Cmax达峰中位时间为6小时(范围3-24小时)/
一个20 mg TAGRISSO片与一个高-脂肪，高-热量餐(含约58克脂肪和1000卡路里)给药后，osimertinib的Cmax和AUC与空腹条件比较分别增加14%和19%。
分布
Osimertinib稳态时均数分布容积(Vss/F)为986 L。Osimertinib的血浆蛋白结合是可能高度根据其物理化学性质。
消除
Osimertinib血浆浓度随时间减低和osimertinib半衰期的群体估算均数半衰期为48小时，而口服清除率(CL/F)为14.2(L/h)。
代谢
在体外Osimertinib的主要代谢途径是氧化(占优势CYP3A)和去烷基化。口服给予TAGRISSO后曽鉴定两个药理学上活性代谢物(AZ7550和AZ5104)。在稳态时各代谢物(AZ5104和AZ7550)的几何均数暴露(AUC)为osimertinib的暴露约10%。
排泄
Osimertinib是主要地在粪中被消除(68%)和在尿中较低程度(14%)。未变化osimertinib占消除的约2%。
特殊人群
根据年龄。性别，民族，体重，吸烟状态，轻度(CLcr 60-89 mL/min)或中度(CLcr 30-59 mL/min)肾受损，或轻度肝受损(总胆红素
药物相互作用
其他药物对TAGRISSO的影响：
强CYP3A抑制剂：未进行强CYP3A抑制剂存在TAGRISSO临床研究评价[见药物相互作用(7.1)]。
强CYP3A诱导剂：未进行存在强CYP3A诱导剂临床研究评价TAGRISSO[见药物相互作用(7.1)]。
胃酸减低药物：单次80 mg TAGRISSO片后40 mg奥美拉唑[omeprazole]给药共5天同时给药，对osimertinib的暴露没有影响。
Osimertinib对其他药物的影响：
CYP450代谢途径：Osimertinib在体外是一个CYP3A竞争性抑制剂，但不是CYP2C8，1A2，2A6，2B6，2C9，2C19，2D6和2E1。Osimertinib诱导CYP3A4(孕环烷X依赖)和CYP1A2酶。
转运蛋白系统：根据体外研究，osimertinib是一个P-糖蛋白底物和BCRP和不是OATP1B1和OATP1B3的底物。在体外Osimertinib是BCRP的一个抑制剂和不抑制P-糖蛋白，OAT1，OAT3，OATP1B1，OATP1B3，MATE1，MATE2K和OCT2。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用osimertinib进行致癌性研究。在体外和体内试验Osimertinib不致遗传损伤。
根据动物中研究，用TAGRISSO治疗可能损伤雄性生育力。在大鼠和犬暴露于osimertinib 共1个月或更多在睾丸存在退行性变化，在大鼠中有可逆性证据。对大鼠给予osimertinib共约10周后在剂量40 mg/kg，在暴露在患者的推荐剂量80 mg观察到AUC暴露的0.5-倍时，有雄性生育力减低显示为与被治疗雄性在交配的未治疗雌性中植入前丢失增加。
未曽进行非临床雌性生育力研究。在重复剂量毒性研究中，在大鼠暴露于osimertinib共1个月或更多，患者推荐剂量80 mg观察到AUC暴露的0.3-倍时见到在卵巢中动情间期，黄体退行性变性和在子宫和阴道上皮变薄的组织学证据。给药后1个月卵巢中见到的发现表现出可逆性的证据。
14 临床研究
在两项多中心，单臂，开放临床试验，研究1和研究2，在有转移EGFR T790M突变-阳性NSCLC患者对以前全身治疗已进展，包括一种EGFR TKI证实TAGRISSO的疗效。所有患者都被要求被cobas® EGFR 突变测试检出EGFR T790M突变-阳性NSCLC和接受TAGRISSO |
